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En colaboración con ITA

Un estudio pionero en el que participa el aragonés Manuel Valiente descubre que los tumores cerebrales ‘hackean’ la comunicación entre neuronas

Las nuevas claves sobre los efectos que produce la metástasis cerebral abren la puerta a futuras estrategias terapéuticas y de diagnóstico temprano.

Alberto Sánchez-Aguilera y Liset Menéndez de la Prida, del Laboratorio de Circuitos Neuronales del Instituto Cajal, CSIC; y Manuel Valiente y Mariam Al-Masmudi Martín, del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO.
Alberto Sánchez-Aguilera y Liset Menéndez de la Prida, del Laboratorio de Circuitos Neuronales del Instituto Cajal, CSIC; y Manuel Valiente y Mariam Al-Masmudi Martín, del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO.
Antonio Tabernero

Dolor de cabeza, cambios de personalidad, pérdida de memoria..., incluso convulsiones. Casi la mitad de los pacientes con metástasis cerebral ven afectada su capacidad cognitiva y sufren alguno de estos síntomas, que erosionan su calidad de vida. Hasta el momento se asumía que esto se debía a la presencia física del tumor, una masa que, al crecer encerrada dentro del cráneo, presiona el tejido y mata neuronas. Pero ¿cómo explicar los casos en que tumores pequeños generan alteraciones importantes y al contrario?

Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto nuevas claves sobre los efectos que produce la metástasis cerebral en el funcionamiento de las neuronas. 

Según demuestra por primera vez un estudio que combina neurociencia, investigación oncológica y computacional publicado en la revista científica 'Cancer Cell', la metástasis cerebral 'hackea' la actividad del cerebro y deja una huella que han rastreado gracias a la inteligencia artificial. El trabajo es el resultado de la colaboración entre los laboratorios del investigador aragonés Manuel Valiente (CNIO) y Liset Menéndez de La Prida (Instituto Cajal del CSIC) dentro del proyecto europeo NanoBright, que busca crear técnicas no invasivas para investigar el cerebro y tratar sus patologías.

Las neuronas se comunican mediante impulsos eléctricos que se generan y transmiten mediante cambios bioquímicos en las células y su entorno. Lo que estos investigadores han descubierto es que cuando el cáncer se disemina en el cerebro (hace metástasis) altera la química cerebral e interfiere en la comunicación neuronal.

Manuel Valiente, director del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, explica que “nuestro estudio multidisciplinar cuestiona el hecho hasta ahora aceptado de que la disfunción neurológica, muy habitual en pacientes con metástasis cerebral, se debe únicamente al efecto masa del tumor. Nosotros proponemos que estos síntomas son consecuencia de cambios en la actividad cerebral producto de las alteraciones bioquímicas y moleculares, inducidas por el tumor. Es un cambio de paradigma que podría tener implicaciones relevantes para el diagnóstico y las estrategias terapéuticas”.

Metástasis en cerebro de ratón. Se aprecia cómo la metástasis (verde más claro) interacciona con una neurona (verde más intenso). Esta neurona está marcada específicamente para su estudio, pero la metástasis está interaccionando con muchas más
Metástasis en cerebro de ratón. Se aprecia cómo la metástasis (verde más claro) interacciona con una neurona (verde más intenso). Esta neurona está marcada específicamente para su estudio, pero la metástasis está interaccionando con muchas más
Manuel Valiente / CNIO

Huellas en la actividad eléctrica del cerebro

Los investigadores midieron la actividad eléctrica del cerebro de ratones con y sin metástasis, y observaron que los registros electrofisiológicos de los animales con cáncer son distintos entre sí. Para asegurarse de que esa diferencia se debía a la metástasis, recurrieron a la inteligencia artificial (IA).

La metástasis influye en la actividad eléctrica cerebral de manera específica, dejando una huella muy clara y reconocible

Liset Menéndez de la Prida, directora del Laboratorio de Circuitos Neuronales del Instituto Cajal (CSIC), indica que “hemos encontrado que la forma en que las células cancerígenas secuestran la actividad cerebral deja unas firmas reconocibles en la actividad electroencefalográfica". Tras "entrenar algoritmos de IA para identificar esas firmas diferenciales entre distintos tipos de metástasis", el modelo aprendió a identificar la presencia de metástasis. "Cuando les enseñamos registros de procesos metastásicos que no han visto -cuenta- son capaces de clasificarlos con una certeza bastante razonable".

El sistema llegó incluso a diferenciar metástasis provenientes de tumores primarios distintos –cáncer de piel, pulmón y mama–. Estos resultados muestran que, efectivamente, la metástasis influye en la actividad eléctrica cerebral de manera específica, dejando una huella muy clara y reconocible.

La revista 'Cancer Cell' dedica su portada a la investigación que explica que la pérdida cognitiva en pacientes con metástasis cerebral puede deberse a las interferencias que crea el cáncer en los circuitos neuronales.
La revista 'Cancer Cell' dedica su portada a la investigación que explica que la pérdida cognitiva en pacientes con metástasis cerebral puede deberse a las interferencias que crea el cáncer en los circuitos neuronales.

Futuro diseño de un fármaco

Además de registrar los cambios en la actividad eléctrica cerebral en presencia de metástasis, los investigadores han empezado a explorar los cambios bioquímicos que explicarían las alteraciones producidas por el cáncer en el cerebro. Analizando los genes que se expresan en los tejidos afectados han identificado una molécula, EGR1, con un papel potencialmente importante en el proceso. El hallazgo abre la puerta al futuro diseño de un fármaco que prevenga o palíe los efectos neurocognitivos de la metástasis cerebral.

“Lo que estamos viendo en nuestros experimentos, obviamente son modelos experimentales -matiza Valiente-, es que teniendo el mismo crecimiento tumoral, en la misma localización, según el tipo de metástasis podemos tener alteraciones neurocognitivas de mayor o menos severidad y esto se asemeja mucho a lo que se ve en los pacientes". El aragonés destaca que "este es un estudio pionero porque, con los modelos que tenemos, podemos profundizar en este conocimiento; estamos empezando a tener moléculas candidatas para posteriormente irnos a hacer estudios terapéuticos”.

"Mediante aprendizaje automático hemos sido capaces de integrar todos los datos para crear un modelo que permite saber si en un cerebro hay o no metástasis mirando únicamente su actividad eléctrica"

En esta misma idea incide Menéndez de la Prida, que asegura que se trata de "un trabajo totalmente pionero, que abre un camino inexplorado”. “Mediante aprendizaje automático hemos sido capaces de integrar todos los datos para crear un modelo que permite saber si en un cerebro hay o no metástasis mirando únicamente su actividad eléctrica. Esta aproximación computacional podría tener la capacidad incluso de predecir subtipos de metástasis cerebral en estadios iniciales".  

Es un primer paso, pero viendo que "solo de analizar la actividad electroencefalográfica podemos identificar en ella marcas reconocibles", prevé que "integrar eso con otras estrategias de monitorización de las alteraciones moleculares nos permitiría avanzar en un diagnóstico temprano”.

En el camino para dar con fármacos que protejan al cerebro de las interferencias creadas por el cáncer en los circuitos neuronales, Valiente avanza que “buscaremos las moléculas que juegan un papel en las alteraciones inducidas por la metástasis en la comunicación neuronal, y las evaluaremos como posibles dianas terapéuticas”.

Entre los próximos pasos está también analizar más sistemáticamente el estado cognitivo de los pacientes con metástasis cerebral. Para ello, se van a introducir protocolos de evaluación neurocognitiva de los pacientes participantes en la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer) promovida por el CNIO, que ha generado la mayor colección de muestras vivas de metástasis cerebral del mundo.

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