¿Por qué a mí? Es una de las preguntas que no pueden evitar hacerse los enfermos de cáncer. A veces, no se la hacen solo una vez, sino que se la repiten por el camino de su tratamiento si la enfermedad no responde como se esperaba. Porque en ciertos pacientes, una terapia funciona y en otros, no. Y la ciencia también se pregunta ¿por qué en esta persona concreta no resulta eficaz? Entenderlo abre algunas puertas, incluso la del camino para lograr que sí funcione un tratamiento.

Una investigación liderada por el aragonés Manuel Valiente acaba de descifrar el mecanismo que causa la resistencia a la radioterapia en pacientes con metástasis en el cerebro, pero no se han quedado ahí, sino que su equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha encontrado un fármaco que la elimina, logrando que también esos pacientes a los que no les funcionaba la radioterapia puedan beneficiarse de ella. El trabajo acaba de publicarse en ‘Nature Medicine’.

“Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple: empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizar la terapia; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”, afirma el investigador del CNIO.

La sorpresa ha sido que basta un análisis de sangre para identificar qué pacientes son resistentes a radioterapia −antes de someterse a ella−. En breve comenzarán un ensayo clínico multicéntrico para validar el biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer).

"Este tipo de radioterapia que hemos estudiado nosotros en general se aplicaba a todos los pacientes de la misma manera, no había un marcador, una firma molecular, que permitiera predecir en qué pacientes no funcionaría", explica Valiente.

Las metástasis cerebrales proceden en su mayoría de tumores primarios de pulmón, mama y melanoma. Se estima que entre el 20% y el 40% de los pacientes con tumores sólidos las desarrollan. Y no es sencillo abordarlas con fármacos; el cerebro es un órgano muy protegido y la barrera hematoencefálica hace de obstáculo para la entrada de medicamentos. Por eso la radioterapia es una de las herramientas más empleadas para tratarlas. Pero los efectos secundarios pueden ser importantes, y, además, es frecuente que en el área del tejido cerebral irradiada aparezcan nuevos tumores. Algo que sugiere “la emergencia de una profunda resistencia a la irradiación”, escriben los autores.

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Un biomarcador

El fenómeno de la aparición de resistencias a la radioterapia aplicada sobre tumores metastásicos de cerebro, ha sido sin embargo poco estudiado hasta ahora. El Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, dirigido por Valiente, se lanzó a investigarlo. Manuel Valiente está convencido de que, aunque la metástasis cerebral tenga mal pronóstico, la única manera de cambiarlo es con investigación, viendo qué funciona y qué no". Por eso, "poco a poco, desde hace unos años estamos viendo si la personalización de la medicina se puede expandir a la metástasis". Emplearon modelos animales y cultivos celulares tridimensionales de metástasis cerebrales de pacientes, que simulan el tejido tumoral. También analizaron numerosos datos de cohortes de pacientes de cáncer de pulmón, mama y melanoma con metástasis cerebral. Y finalmente consiguieron identificar una proteína, S100A9, que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia.

Pero a los investigadores les esperaba una sorpresa, en este caso positiva: esta proteína puede detectarse en sangre: “No esperaba que fuera tan sencillo −afirma Valiente−, la cantidad de S100A9 en sangre correlaciona con la resistencia a la radioterapia”.

El investigador reconoce que "el 90% de lo que nos ocurre en el laboratorio tiene algo de suerte, simplemente porque tratamos de entender cosas que no se conocen. Al final lo que tenemos son hipótesis". En este caso, "no esperaba para nada que este biomarcador lo encontráramos en la sangre". Por ahora, "creemos que la sangre refleja algo que está ocurriendo en el cerebro, aunque no tenemos una evidencia definitiva en este sentido". Sabían que, desde luego, lo que ocurre en el cerebro se refleja mejor en el líquido cefalorraquídeo que protege el cerebro que en sangre, pero decidieron empezar por explotar lo menos invasivo para el paciente, casi solo "por mirar, pensando que no funcionaría… y funcionó".

Que detectar este biomarcador sea tan sencillo -"solo necesitamos muestras de sangre de pacientes"-  facilita enormemente el estudio clínico, cuyo diseño están a punto de acabar y esperan iniciar en los próximos meses; ya hay varios hospitales interesados en entrar en él, alguno aragonés y también otros de fuera de España: Zúrich, Turín, Ámsterdam…

Otro resultado esperanzador es que ya existe un fármaco que puede emplearse para lograr que los pacientes resistentes respondan a la radioterapia. Los investigadores lo han demostrado en modelos animales y en los cultivos realizados a partir de muestras de pacientes, mediante el uso de la METPlatform. Se trata de un fármaco ya conocido que inhibe la proteína a la que se une S100A9 para activar la resistencia. En ensayos clínicos contra el alzhéimer ha demostrado ser seguro y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro.

Manuel Valiente explica que "queríamos ver si desde punto de vista molecular podíamos ayudar a usar radioterapia de manera más sofisticada y hemos visto que si el paciente presenta niveles altos de este marcador, responderá peor que si tiene niveles bajos o no tiene este marcador. Esto nos va a llevar, tras el estudio clínico, a ver si podemos predecir qué paciente va a responder o no y, por tanto, poder decidir no aplicar la terapia, porque no va a responder, o darla, pero con un extra, que sería este fármaco que permite bloquear el mecanismo de resistencia. De este modo, haríamos que ese paciente que sería resistente a radioterapia, con este fármaco, ya sería sensible al tratamiento".

Una de las posibilidades que ofrece la nueva plataforma METPlatform es trabajar en tejido de pacientes. Una vez que se reciben de los hospitales las muestras de tejido cerebral fresco afectado por metástasis, se procesan con una sencilla metodología que permite su cultivo en el laboratorio durante unos pocos días.

"Normalmente en los laboratorios validas tus resultados en muestras de pacientes, pero son tejidos fijados -destaca-. Con este sistema hacemos una validación funcional: le puedo dar el fármaco a una metátasis de un paciente que viene del hospital porque son muestras frescas, vivas, las cortamos y las podemos incubar unos días en el laboratorio, y tratamos un trocito con el fármaco inhibidor, otro con la radioterapia y otro con la combinación de las dos". 

Unas 300 muestras han manejado en este estudio, que finalmente se centró en las muestras de siete pacientes radiorresistentes, a los que se les había tratado con radioterapia y no respondieron. Pero, "al añadir el fármaco, en las siete muestras, a esos siete pacientes les hemos hecho sensibles a la radioterapia (como habíamos visto en ratones). Obviamente, no es como tratar al paciente, porque es un cultivo organotípico de la metástasis, pero da un plus de confianza, es un paso más sofisticado que simplemente ver el marcador en muestras humanas".

Ahora, con un resultado tan prometedor, en lo siguientes estudios "vamos a seguir pacientes desde el principio para ver si reproducimos estos datos, si lo que predecimos, ocurre realmente", señala Valiente.

Una estrategia integral

“En resumen -escriben la autores del artículo publicado en 'Nature Medicine'-, informamos de una estrategia integral que no solo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia holocraneal, sino que también proporciona una terapia combinada para superar la radiorresistencia”.

“Nuestros hallazgos presentan un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia”, añaden. La expresión de la proteína S100A9 en sangre permitiría “seleccionar los pacientes que se beneficiarían de la radioterapia, evitando el deterioro neurocognitivo de los pacientes con alta resistencia. 

Además, el uso de inhibidores del receptor de S100A9 podría utilizarse para reducir la dosis de radiación necesaria para eliminar las células tumorales, minimizando así los efectos de la irradiación en el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios para los pacientes”.

Este trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Portuguese Foundation for Science and Technology, la Fundació La Marató de TV3, la Fundación Ramón Areces, la Worldwide Cancer Research, the Cancer Research Institute, Loterías y Apuestas del Estado y la Fundación Telefónica a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Consejo Europeo de Investigación, the Boehringer-Ingelheim Fonds y la Fundación La Caixa, entre otros.