Tercer Milenio
En colaboración con ITA
Aquí hay ciencia
La primavera también llega a tus genes
Acaban de ser descifrados los cambios en la actividad de los genes que se producen en distintos tejidos del cuerpo durante el día y a lo largo del año.
En los mamíferos, procesos biológicos como el ciclo sueño-vigilia, la alimentación y la digestión, o la secreción de hormonas, están sincronizados con el ciclo de luz-oscuridad que tiene lugar cada 24 horas. Otros como la reproducción, las migraciones, la hibernación, o los cambios en el color del pelaje o la pigmentación de la piel siguen un patrón estacional. Estos ciclos, que dependen de la rotación de la Tierra alrededor de su eje y de su inclinación, influyen en gran medida en el comportamiento de los animales, y también tienen un impacto en nuestra salud.
Para entender mejor estos procesos, un estudio del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, liderado por los investigadores Manuel Irimia y Roderic Guigó, publicado a mediados de febrero en la revista ‘PLOS Biology,‘ ha analizado los cambios moleculares que se producen en diferentes tejidos entre el día y la noche y con el paso de las estaciones. En concreto, han estudiado cómo varía la actividad de los genes.
Los investigadores utilizaron los datos del consorcio ‘Genotype-Tissue Expression’ (GTEx), un proyecto de investigación a gran escala que estudia la variación genética y sus efectos en la actividad (o expresión) de los genes en múltiples tejidos humanos, y que pone sus datos a disposición de la comunidad científica para que otros grupos puedan realizar sus propios estudios.
En la investigación del CRG se analizaron los datos de 932 donantes post mortem procedentes de 46 tejidos distintos. Estos datos son como una foto fija de la expresión génica cuando fallece el donante, y los investigadores se basaron en la hora de defunción y la estación del año en la que esta tuvo lugar para estudiar el impacto de los ritmos circadianos y circanuales sobre la actividad de los genes.
Genes diurnos y nocturnos
En primer lugar, analizaron el porcentaje de genes que se activan siguiendo un patrón diurno-nocturno y vieron que los tejidos que presentan un mayor número de genes que siguen este patrón son los pulmones, el ventrículo izquierdo del corazón y la sangre. Mientras que los tejidos con un menor número de genes que siguen el ciclo día-noche son las glándulas salivares, el colon transverso y los testículos. Curiosamente, distintas regiones del cerebro también presentan un porcentaje pequeño de genes que siguen un patrón diurno-nocturno. Entre las que muestran una mayor proporción se encuentran el núcleo caudado y el cerebelo, ambas implicadas en la modulación de nuestro movimiento.
Los investigadores analizaron también la proporción de genes en cada tejido que preferentemente se activan de día o de noche. De todos los tejidos, el estómago es el que presenta una mayor proporción de genes que se activan durante el día, mientras que la piel no expuesta al sol es el tejido con una preferencia nocturna mayor.
Variación estacional
A continuación, los investigadores analizaron la variación estacional de la expresión génica. En contraste con los resultados obtenidos para el ciclo día-noche, los tejidos con una mayor proporción de genes que siguen un patrón estacional incluyen los testículos, la piel y varias regiones del cerebro. En particular, los testículos muestran una gran aumento de la expresión génica en otoño y una disminución en la primavera. Entre los genes con un patrón estacional destacan genes relacionados con la función inmune, cuya expresión se ve incrementada en otoño e invierno cuando aumentan las infecciones respiratorias estacionales.
Según Manuel Irimia, coautor del estudio, "en gran medida, la variación día-noche y estacional están desacopladas. Los tejidos cerebrales y gonadales exhiben la mayor estacionalidad, mientras que los de la cavidad torácica muestran una regulación día-noche más fuerte". Ello probablemente refleja los cambios que tienen lugar en el ritmo cardíaco y la respiración entre el día y la noche. Y la variación estacional estaría relacionada con el papel del eje cerebro-gónadas en la regulación de los cambios fisiológicos y conductuales que se producen a lo largo del año.
Los investigadores también identificaron que un 20% de los genes con variación día-noche y estacional son dianas terapéuticas de fármacos. En un futuro, esta información podría servir para ajustar de forma más precisa las dosis de los fármacos en función de los cambios circadianos y estacionales.
Un reloj interno que ‘siente’ el sol
A principios del siglo XVIII, el astrónomo francés Jean-Jacques Dortous de Mairan fue uno de los primeros científicos en describir el ritmo circadiano en las plantas. Mairan había observado que la dormilona o vergonzosa (Mimosa pudica), una planta herbácea originaria de América del Sur y Central, abría sus hojas al amanecer y las plegaba con la puesta de sol; y diseñó un sencillo experimento en el que mantuvo las plantas en la más absoluta oscuridad durante el día para ver cómo reaccionaban. Sorprendentemente, el ciclo diario de apertura y cierre de las hojas persistía incluso en ausencia de luz solar. Mairan pensó que la dormilona podía "sentir el sol sin siquiera verlo", pero no dedujo que poseyera un reloj interno sincronizado con el ciclo día-noche.
El concepto de reloj endógeno, entendido como ritmo circadiano, y su control por parte de los genes, no se empezó a definir hasta los años setenta del siglo XX, con las investigaciones pioneras de Ron Konopka y Seymour Benzer. Estos dos genetistas descubrieron tres mutantes en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) que presentaban alteraciones del ritmo de 24 horas con el que se produce la eclosión de la mosca adulta a partir de la pupa y describieron dos genes –period y timeless– que forman parte del reloj circadiano de la mosca. En las décadas siguientes, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, y Michael W. Young identificaron genes adicionales y demostraron que las proteínas codificadas por estos interactúan en ciclos de retroalimentación complejos para regular los ritmos circadianos. Por sus descubrimientos sobre los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano, fueron galardonados en 2017 con el premio Nobel de Fisiología.
Los relojes circadianos son mecanismos naturales, presentes en prácticamente todos los seres vivos –desde las bacterias a los humanos– y en distintos órganos y tejidos, con los que estos regulan procesos biológicos que siguen ciclos de 24 horas como el sueño-vigilia, la síntesis de hormonas o el metabolismo.
En el cerebro de los mamíferos, incluidos los humanos, existe un reloj maestro que coordina los relojes que se encuentran en otras partes del cuerpo. Este marcapasos central es un conjunto de 20.000 neuronas que forman el núcleo supraquiasmático (NSC) del hipotálamo. El NSC recibe información externa del ciclo luz/oscuridad directamente de los ojos, la interpreta, y envía una señal a la glándula pineal que, en respuesta, segrega melatonina. La secreción de esta hormona es baja durante el día y se incrementa durante la noche y, entre otros aspectos, controla el ciclo sueño-vigilia.
Las señales externas, como la luz solar, actúan como factores correctores y permiten que nuestro reloj endógeno siga un ciclo de 24 horas. Estas señales se denominan ‘zeitgeber’, un término alemán que podría traducirse como ‘dador de tiempo’. De este modo, el NSC mantiene un ritmo estable sincronizado con el tiempo solar, y manda señales oscilantes con un período de 24 horas al resto de órganos y tejidos donde tienen lugar procesos que siguen un ritmo circadiano.
Cómo afectan a la salud los ritmos circadianos
El sueño, el apetito, la temperatura corporal o la secreción de hormonas son algunas de las funciones de nuestro cuerpo que están influenciadas por los ritmos circadianos. Cuando anochece, por ejemplo, nuestro reloj interno, localizado en el núcleo supraquiasmático, le indica a la glándula pineal del cerebro que produzca más melatonina y, de este modo, en nuestro cuerpo aumenta la sensación de somnolencia.
No obstante, distintos factores externos pueden desajustar nuestro reloj endógeno del ciclo luz-oscuridad. Por ejemplo, trabajar en un turno de noche o viajar en avión a través de distintas zonas horarias. En este último caso, nuestro reloj interno marca una hora distinta de la hora local en el lugar de destino. Si viajamos hacia el este, ‘perdemos’ horas y, por ello, nos cuesta levantarnos por la mañana porque para nuestro cuerpo todavía es de noche. Por el contrario, si vamos hacia el oeste ‘ganamos’ tiempo y nos resulta fácil madrugar. Al cabo de unos días nuestro reloj interno se reinicia y termina por ajustarse al ciclo luz-oscuridad, pero hasta que esto no ocurre, experimentamos ‘jet lag’.
Otro factor que puede confundir nuestro reloj interno es la luz artificial de las pantallas de los teléfonos móviles o del televisor. Estos dispositivos electrónicos emiten luz azul similar a la luz del día, y pueden retrasar la producción de melatonina y hacer que sea más difícil conciliar el sueño. Aunque menos frecuentes, también se han descrito mutaciones que producen alteraciones de los ritmos circadianos y que se localizan en los genes reloj, responsables de su regulación.
Los cambios en los ritmos circadianos pueden causar trastornos del sueño y se relacionan con otras afecciones crónicas de salud, como la obesidad, la diabetes o la depresión.
El tic tac celular
A nivel molecular, los relojes circadianos que en nuestras células marcan el ciclo día-noche están formados por una compleja red de genes y proteínas que interactúan de forma coordinada para generar una oscilación, un ritmo. Los elementos principales son un grupo de genes, denominados genes reloj, entre los que se encuentran genes como PER1, PER2, PER3, CRY1, CRY2, Clock, y Bmal1.
El tic-tac del reloj endógeno lo establecen las oscilaciones en la expresión de algunos de estos genes y la acumulación y degradación cíclica, durante la noche y el día, de las proteínas codificadas por ellos. Por ejemplo, las proteínas codificadas por los genes Clock y Bmal1 son factores de transcripción, es decir, proteínas que regulan la expresión de otros genes. Clock y Bmal1 forman un complejo que activa la transcripción de los genes PER y CRY, mientras que las proteínas PER y CRY, a su vez, inhiben la actividad del complejo Clock-Bmal1. De esta forma, se crea un bucle de retroalimentación negativa que ayuda a generar las oscilaciones en la expresión génica responsables del ritmo circadiano.
El estudio del CRG analizó la expresión de 16 genes que forman parte del reloj circadiano endógeno y esta se detectó en casi todos los tejidos. Esto apoyaría la hipótesis de que el mismo tipo de reloj molecular está presente en todas nuestras células, pero los procesos circadianos que los distintos relojes regulan serían altamente específicos de tejido, en función de los genes diana que en cada caso controlen.
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