Investigadores aragoneses revelan una nueva vía inflamatoria que induce el desarrollo del cáncer colorrectal

Investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón han vinculado la presencia de la granzima A, una proteasa del sistema inmunológico, con el efecto inflamatorio crónico del intestino de la colitis ulcerosa, debido al cual se induce el desarrollo de cáncer colorrectal, y que podría utilizarse como "diana terapéutica".

El equipo, coordinado por el investigador ARAID Julián Pardo, ha publicado los resultados en la prestigiosa revista 'Cell Reports', y actualmente desarrolla inhibidores frente a la granzima A humana con el fin de poder analizar su eficacia en ensayos clínicos contra el cáncer colorrectal, enfermedad que supone el 14 % de las muertes anuales en España por cáncer, con más de 15.000 fallecimientos.

Los resultados se han confirmado en un modelo de ratón 'in vivo' de carcinogénesis cólica inflamatoria, que reproduce los daños inflamatorios observados en los pacientes con colitis ulcerosa, informa el Gobierno de Aragón en una nota de prensa.

En este modelo se han usado ratones deficientes en granzima A donde se ha observado una gran protección en cuanto a la severidad de la colitis ulcerosa (la ausencia de granzima A protege a todos los ratones del daño intestinal y de la muerte) y una reducción en el desarrollo de tumores colorrectales del 50 %.

La relevancia en humanos se ha confirmado mediante un estudio de secuenciación genómica en muestras de cien pacientes de cáncer colorrectal en estadio II, donde la expresión génica de esta proteasa muestra una alta correlación con la presencia de inflamación intestinal.

Además, se ha desarrollado un inhibidor de granzima A que ha resultado efectivo en el tratamiento de cáncer colorrectal en ratones una vez iniciado el desarrollo tumoral, lo cual refuerza que la granzima A podría ser utilizada como una diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.

Como explica el responsable de la investigación, “la respuesta inflamatoria es clave para la generación de una respuesta inmunológica eficiente en la eliminación de infecciones y tumores", pero "si no se regula de modo adecuado, también es la responsable de enfermedades de tipo inflamatorio como la sepsis, con el ejemplo de la covid-19, la autoinmunidad o el propio cáncer”.

Pardo recuerda que la inflamación crónica intestinal, al igual que en la colitis ulcerosa, "tiene un alto riesgo de desarrollo de cáncer colorrectal y hasta un 30% de paciente con colitis pueden llegar a desarrollar este tipo de cáncer si no se trata a tiempo", aunque la regulación de la respuesta inflamatoria crónica es "difícil, dado que los mismos mecanismos que regulan la inflamación patológica también son los responsables de la respuesta inmunitaria protectora”.

Por tanto, el hallazgo supone "un gran avance" en el conocimiento de los mecanismos que regulan la generación de inflamación crónica intestinal y cáncer colorrectal, ya que por primera vez se demuestra que un componente de la familia de las granzimas, la granzima A, induce inflamación intestinal y cáncer colorrectal.

El estudio, que comenzó hace cuatro años e incluye colaboraciones internacionales, ha sido coordinado, además de por Pardo, por Maykel Arias (investigador Juan de la Cierva en el Instituto de Carboquímica del CSIC) y su autora principal es Llipsy Santiago, investigadora predoctoral en el IIS Aragón y la Universidad de Zaragoza, que defenderá estos resultados en su tesis este mes de septiembre.

Financiado por un proyecto del Ministerio de Ciencia e Innovación en el estudio también han participado investigadores del Hospital Clínico de Zaragoza, del Hospital del Mar, del de Investigación Biomédica de Bellvitge, del Catalán de Oncología, del Murciano de Investigación Biosanitaria, XemeBiopharma y Northwestern University en Chicago, de la Universidad Rey Juan Carlos I, de Monash en Australia y de París y del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.