Tercer Milenio
En colaboración con ITA
Investigación
Degradar las proteínas que causan cáncer, nueva estrategia terapéutica con una aragonesa al frente
Nuestro cuerpo sabe cómo buscar y destruir proteínas dañadas. ¿Por qué no redirigir ese sistema natural para acabar con las proteínas malignas? Es la novedosa estrategia que investiga, en el Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Viena, la biotecnóloga aragonesa Cristina Mayor Ruiz, primera autora del estudio que acaba de publicarse en 'Molecular Cell'. Este enfoque podría revolucionar la forma de diseñar fármacos contra el cáncer.
La degradación de proteínas dirigida (TPD) es una novedosa estrategia que podría conducir al desarrollo de nuevos fármacos para tratar el cáncer de manera más efectiva. Acaba de publicarse un estudio en la revista científica 'Molecular Cell' que describe los mecanismos moleculares necesarios para dirigir la acción de nuestros sistemas de degradación de proteínas hacia lo que nos interesa. Este es el método que utiliza de forma natural nuestro cuerpo para buscar y destruir proteínas dañadas. La primera autora del estudio es la investigadora aragonesa Cristina Mayor Ruiz, que realiza su 'posdoc' en el CeMM, Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Viena (Austria). Están ya en marcha los primeros primeros ensayos clínicos de esta prometedora estrategia terapéutica.
La maquinaria de degradación de proteínas que todos tenemos en nuestro organismo es la base de este nuevo enfoque terapéutico que podría revolucionar la forma de diseñar fármacos contra el cáncer y otras enfermedades. Una vez más, como ocurre con la inmunoterapia, se busca activar contra el cáncer mecanismos que ya tenemos en nuestro cuerpo. “Si aprendemos a reprogramar estos mecanismos tan eficientes para luchar contra el cáncer, los resultados pueden suponer una revolución real”, señala Mayor. En este caso, “sintetizamos unas pequeñas moléculas, llamadas degradadores, para reprogramar nuestra maquinaria de degradación y eliminar proteínas de interés terapéutico: por ejemplo, una proteína mutada que causa cáncer”. Algo de especial interés es que “la degradación dirigida de proteínas (TDP) ofrece una alternativa real para intentar atacar proteínas malignas hasta ahora inalcanzables para los inhibidores en los que se basan las medicinas tradicionales”, explica. Proteínas tan relevantes como KRAS, que está mutada en un tercio de los tumores, entre ellos algunos tan letales como los de páncreas.
La biotecnóloga Cristina Mayor Ruiz se unió hace poco más de un año al grupo de Georg Winter en el Centro de Investigación en Medicina Molecular, uno de los más punteros en degradación de proteínas dirigida (TDP) a nivel mundial. Aunque nació en Soria, se considera también muy aragonesa, pues su familia se mudó a Zaragoza cuando tenía 2 años. Durante su tesis en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid, descubrió nuevos mecanismos de resistencia a la quimioterapia.
Buscar y destruir
La TPD se basa en pequeñas moléculas, llamadas 'degradadores', que inducen la degradación de las proteínas al redirigir pequeñas proteínas reguladoras, las ubiquitina E3 ligasas, hacia la proteína que pretendemos eliminar. En otras palabras, la clave está en utilizar la forma natural de nuestro cuerpo de buscar y destruir proteínas dañadas (el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) de la célula).
Hasta ahora, la degradación de proteínas dirigida se había estudiado principalmente desde una perspectiva estructural. El laboratorio de Georg Winter en el CeMM se ha centrado en identificar y comprender los determinantes genéticos más importantes. La investigación ha combinado la genómica funcional y la proteómica cuantitativa.
"Seleccionamos un conjunto representativo de cinco degradadores. Al realizar pruebas de resistencia, pudimos identificar genes que determinan la eficacia de la degradación proteica dirigida ”, explica Cristina Mayor.
Los resultados obtenidos señalan a los reguladores centrales de UPS como esenciales para la eficacia del degradador. Es muy relevante comprender cuándo y por qué una estrategia deja de funcionar. "Cuando esas proteínas mutan, las ubiquitina E3 ligasas pierden su capacidad de ensamblarse y desmontarse de manera flexible en respuesta a las necesidades celulares. En cambio, comienzan a etiquetarse para su destrucción en un proceso llamado autodegradación. Como consecuencia, los fármacos degradadores probados no logran desestabilizar sus proteínas objetivo y son ineficaces para bloquear el crecimiento de las células cancerosas”, explica Martin Jaeger, estudiante de doctorado de CeMM y segundo coprimer autor del estudio.
La investigación realizada por Cristina Mayor Ruiz, Martin Jaeger y otros investigadores es el primer estudio que profundiza en los determinantes celulares de diferentes degradadores, lo que abre el camino a su diseño a la carta.
“Ahora que los degradadores están llegando a la clínica, comprender los posibles mecanismos de resistencia puede proporcionar información para evitarla. Las redes de genes moduladores que hemos identificado pueden servir como biomarcadores para apoyar la estratificación de los pacientes, pero también nos enseñan mucho sobre aspectos fundamentales de la regulación y la dinámica de la maquinaria de degradación de proteínas ”, asegura Georg Winter, investigador principal del CeMM.
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