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Cristina Mayor: "Los 'degradadores' pueden revolucionar las terapias contra el cáncer porque atacan proteínas malignas hasta ahora inalcanzables"

Es biotecnóloga e investigadora posdoctoral en Viena. Acaba de publicar un artículo, del que esta aragonesa es primera autora, que abre el camino a una novedosa estrategia para tratar el cáncer. La clave está en utilizar la forma en que nuestras células buscan y destruyen proteínas dañadas. Usando unas pequeñas moléculas llamadas 'degradadores', este sistema natural se reprograma para que su blanco sean las proteínas malignas. Llega la degradación de proteínas dirigida.

La investigadora zaragozana Cristina Mayor Ruiz
La investigadora zaragozana Cristina Mayor Ruiz

Acaba de publicar un artículo en la revista 'Molecular Cell', junto a otros investigadores del CeMM, Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Viena, donde es investigadora posdoctoral. En él se describen los mecanismos moleculares que determinan la eficacia de una nueva estrategia terapéutica contra el cáncer: la degradación de proteínas dirigida. ¿En qué consiste?

La degradación de proteínas dirigida o TPD (del inglés 'Targeted Protein Degradation') hace uso de sistemas propios de nuestras células para degradar proteínas implicadas en diferentes enfermedades. El concepto es relativamente simple, se basa en sintetizar de pequeñas moléculas inorgánicas a las que llamamos 'degradadores', que tienen dos 'brazos': un brazo se une a una proteína de interés (por ejemplo, una proteína mutada que causa cáncer) y el segundo se une a la maquinaria de degradación de proteínas, que está presente en nuestras células y es la forma natural de nuestro cuerpo de buscar y destruir proteínas dañadas. En resumen, usamos estos degradadores para reprogramar nuestra maquinaria de degradación y eliminar proteínas de interés terapéutico.

Entiendo que este estudio demuestra que es un buen camino. ¿Qué nos falta por saber ahora?

¡Quedan muchas cosas por saber! En nuestro artículo describimos mecanismos moleculares que determinan la eficacia de la degradación de proteínas dirigida. En teoría, podrían servir para seleccionar pacientes que respondan a esta estrategia terapéutica, pero es algo que aún queda por ver, ya que los primeros degradadores están llegando ahora a la clínica. Otro aspecto que decidimos abordar es el de los posibles mecanismos de resistencia, un problema recurrente en la quimioterapia, y estamos convencidos de que empezar a comprenderlos ahora puede ayudar a superarlos en la clínica. Por último, nosotros aportamos nuestro granito de arena con este estudio, pero queda mucho por explorar sobre aspectos fundamentales de la regulación y la dinámica de la maquinaria de degradación de proteínas, que es la base de este nuevo enfoque terapéutico.

La inmunoterapia también busca activar mecanismos que ya tenemos en nuestro cuerpo. ¿Estamos empezando a plantar cara al cáncer desde dentro, con armas propias, de nuestras propias células?

Exactamente. Ahora mismo, la inmunoterapia y la degradación de proteínas dirigida son dos de las estrategias terapéuticas más prometedoras, la primera es ya una realidad clínica con resultados espectaculares, y la segunda, en ensayos clínicos. Las dos hacen uso de mecanismos presentes en nuestro cuerpo que naturalmente han evolucionado para ser tremendamente eficientes. Tiene sentido que, si aprendemos a reprogramar estos mecanismos tan eficientes para, por ejemplo, luchar contra el cáncer, los resultados puedan suponer una revolución real. Por eso es tan importante continuar investigando y ampliando lo que ya se conoce sobre estos mecanismos, porque ese conocimiento es la base para desarrollar fármacos efectivos.

¿La degradación de proteínas dirigida va a revolucionar la manera en la que se diseñan fármacos contra el cáncer?

Representa un nuevo paradigma, pasamos de 'inhibir' a 'unir'. Las medicinas tradicionales funcionan principalmente como inhibidores de proteínas. Se unen fuertemente a alguno de sus recovecos e impiden así que realicen su función maligna. Si imaginamos las proteínas como esferas con orificios, estas medicinas tradicionales funcionan bien cuando hay agujeros accesibles que inhibir, pero eso solo pasa en aproximadamente el 20% de las proteínas causantes de enfermedades. La degradación de proteínas dirigida ofrece un enfoque totalmente novedoso en el desarrollo de fármacos que podría superar esta limitación, ya que es suficiente con desarrollar medicinas capaces de unirse a una proteína de interés, sin necesidad de inhibirla. Es decir, es suficiente con lograr moléculas que 'toquen' la esfera. Esta estrategia permite, por tanto, que muchas de los proteínas más relevantes sean por fin accesibles para el desarrollo de fármacos.

¿Qué papel desempeñarán estos fármacos en las terapias contra el cáncer?

Pueden suponer una verdadera revolución. Muchas de las proteínas más importantes en cáncer, como KRAS, que esta mutada en un tercio de los tumores, o MYC están fuera del alcance de los inhibidores tradicionales. La degradación de proteínas dirigida ofrece una alternativa real para intentar atacar estas proteínas hasta ahora inalcanzables, y que controlan el crecimiento de algunos de los tumores más letales, como el de páncreas.

¿Qué diferencia hay con fármacos tradicionales?

Dos diferencias principales. Además de que permiten abordar un abanico más amplio de proteínas malignas, la segunda diferencia es que los degradadores consiguen eliminar proteínas completamente, en lugar de inhibirlas como los fármacos tradicionales, lo que puede generar efectos mucho más potentes en muchos casos.

¿Qué investigación hay detrás de estos resultados? ¿Qué técnicas se han empleado?

Para identificar los mecanismos que gobiernan la eficacia de la degradación de proteínas dirigida, seleccionamos cinco degradadores con relevancia clínica. Al realizar pruebas de resistencia en células de leucemia, pudimos diseccionar los determinantes celulares más importantes. Nuestro estudio, que combina la genómica funcional y la proteómica cuantitativa es pionero en este sentido, aportando además luz para el diseño racional de nuevos degradadores.

¿Se encuentra ya en fase clínica? ¿Cuándo se espera que pueda terminar el camino al mercado?

Hay una compañía de biotecnología de Newhaven llamada Arvinas que ha comenzado los primeros ensayos con degradadores en humanos, contra el llamado 'receptor de andrógenos', importante en cáncer de próstata. Toda la comunidad científica de este campo está esperando ansiosamente los resultados.

¿Cuál es su situación en el Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Viena?

Hace poco más de un año empecé mi andadura como investigadora posdoctoral en Viena, uniéndome al grupo del doctor Georg Winter en el CeMM. Es uno de los grupos más punteros en degradación de proteínas dirigidas a nivel mundial. Yo estaba convencida del enorme potencial de esta estrategia y quería formarme con los mejores, así que decidí hacer las maletas y mudarme a Austria. Estoy muy feliz con mis líneas de investigación actuales centradas en el uso de degradadores y el CeMM es, sin duda, un centro de investigación único. Estoy empapándome de esta experiencia y aprendiendo muchísimo, con el objetivo claro de intentar ayudar a marcar la diferencia en la lucha contra el cáncer.

Biotecnóloga y deportista

Cristina Mayor Ruiz se considera "aragonesa y soriana, ¡tengo el corazón partido!", pues, aunque nació en Soria en 1989 (sus padres son de Ágreda), su familia se mudó a Zaragoza cuando ella tenía 2 años. Tras formarse en Zaragoza, en el colegio público Miraflores y el IES  Medina Albaida, en 2007 se trasladó a Salamanca para estudiar la licenciatura de Biotecnología, que compaginó con la carrera de Ciencias Políticas (UNED). Después, gracias a la prestigiosa beca de doctorado de la Caixa, realizó la tesis en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid, en el grupo de Óscar Fernández Capetillo. Durante su tesis descubrió nuevos mecanismos de resistencia a la quimioterapia. Fue Premio Extraordinario de Doctorado 2017. Tras obtener dos becas postdoctorales (EMBO y Marie Curie), hace poco más de un año comenzó su andadura como investigadora posdoctoral en Viena, uniéndose al grupo de Georg Winter en el Centro de Investigación de Medicina Molecular (CeMM). Sus líneas de investigación actuales se centran en el uso de 'degradadores' contra el cáncer, un nuevo tipo de estrategia terapéutica con un gran potencial.

Esta zaragozana del barrio de San José también ha estado muy vinculada al deporte aragonés: formó parte de la selección de Aragón de baloncesto durante 5 años, siendo campeona de Aragón en varias ocasiones; y también despuntó en el Club Atletismo San José, donde consiguió ser campeona de Aragón varias veces en cross, vallas o salto de altura y formó parte de la selección de Aragón en algún campeonato de España.

También le gusta competir intelectualmente, pues representó a Aragón en la XII Olimpiada Matemática nacional en 2003 y quedó segunda en el I Rally Matemático Sin Fronteras celebrado en Toulouse (Francia) con el equipo de su instituto, el Medina Albaida.

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