Una nueva combinación de fármacos podría vencer al cáncer de páncreas
Los autores recomiendan que la combinación farmacológica se pruebe en ensayos clínicos con pacientes humanos con cáncer.
Investigadores de la Universidad de California (UC San Diego), en Estados Unidos, han descubierto que una combinación de fármacos supera a otros tratamientos en modelos humanos y de ratón de cáncer de páncreas, por lo que instan a que se ponga en un ensayo clínico, según publican en la revista 'Cancer Research', de la Asociación Americana de Investigación Oncológica.
Las mutaciones en el gen KRAS son la causa principal del cáncer de páncreas. La proteína resultante controla múltiples vías de señalización implicadas en el crecimiento y la supervivencia de las células. En el cáncer, el gen está mutado para estar permanentemente "encendido", lo que hace que las células se multipliquen en exceso y formen tumores.
Recientemente se han desarrollado nuevos fármacos para inhibir KRAS que parecen prometedores desde el punto de vista terapéutico. Sin embargo, el cáncer de páncreas es especialmente propenso a la resistencia a los fármacos. La mayoría de los fármacos sólo funcionan durante un breve periodo de tiempo antes de que el cáncer encuentre la forma de eludirlos.
Experimentos anteriores han revelado una posible razón: un grupo de genes situado aguas arriba de KRAS, denominado ERBB, parece aumentar su regulación en respuesta a la inhibición de KRAS. En otras palabras, cuando KRAS disminuye, ERBB aumenta y hace que KRAS y otros genes relacionados vuelvan a aumentar.
Para intentar vencer esta posible fuente de farmacorresistencia, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego probaron una nueva combinación de inhibidores de KRAS y ERBB.
Los resultados revelan que la combinación de fármacos es mucho más eficaz y menos propensa a la resistencia que el tratamiento con el inhibidor de KRAS solo. Los autores recomiendan ahora que la combinación de fármacos se pruebe en ensayos clínicos con pacientes humanos con cáncer.
"Los inhibidores de KRAS tienen el potencial de cambiar por completo el panorama del tratamiento del cáncer de páncreas -afirma el coautor principal Herve Tiriac, investigador científico adjunto del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y del Centro Oncológico Moores de la UC San Diego Health-. Sin embargo, necesitamos hacer muchas pruebas previas para optimizar la terapia con KRAS, o los ensayos clínicos podrían obtener muchos datos negativos".
El estudio fue el primero en confirmar que las células pancreáticas humanas tratadas con el inhibidor de KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics) efectivamente desarrollan resistencia al fármaco y aumentan su expresión de ERBB. Pero esta resistencia podría superarse combinando el fármaco con el inhibidor pan-ERBB Afatinib, aprobado por la FDA.
La combinación de MRTX1133 y Afatinib también redujo el número de células cancerosas supervivientes más que MRTX1133 solo. Este emparejamiento fue más eficaz que la combinación de MRTX1133 con inhibidores del EGFR o fármacos dirigidos contra moléculas distintas de KRAS.
Las células de cáncer de páncreas eran tan "exquisitamente vulnerables" al MRTX1133 y al Afatinib que los fármacos mostraron una interacción sinérgica, lo que significa que los beneficios de usar los dos fármacos juntos fueron incluso mayores que la suma del efecto individual de cada uno. En otras palabras, la combinación de ambos fármacos fue mayor que la suma de sus partes.
Los investigadores también probaron los fármacos en un modelo de ratón vivo con cáncer de páncreas y descubrieron que los ratones tratados con ambos fármacos sobrevivían significativamente más tiempo que los tratados únicamente con uno de ellos. El uso de modelos humanos y de ratón de cáncer de páncreas, cultivos celulares en 2D y organoides en 3D y mediciones in vitro e in vivo es uno de los principales puntos fuertes del estudio.
"La sinergia entre MRTX1133 y Afatinib fue notable, por lo que animamos encarecidamente a probar clínicamente esta combinación de fármacos en pacientes con cáncer de páncreas", sugiere el coautor principal Andrew Lowy, profesor del Departamento de Cirugía y jefe de la División de Oncología Quirúrgica de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y director clínico de Cirugía Oncológica del Moores Cancer Center.
