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Manuel Valiente: "Queremos hacer difícil la vida de las células de metástasis"

Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebrales del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha recibido financiación de la Alianza Americana para el Estudio del Melanoma, Melanoma Research Alliance (MRA). El investigador zaragozano es el único español distinguido este año por la prestigiosa institución y su proyecto, que recibirá 225.000 euros en tres años, tiene como objetivo el bloqueo de las metástasis cerebrales del melanoma a través del microambiente

Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebrales del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Lorenzo Chárlez

¿Se podrán llegar a prevenir las metástasis cerebrales asociadas al melanoma?

Prevenir la metástasis cerebral es un objetivo muy a largo plazo, para prevenir tenemos que saber por qué ocurre y cuándo tenemos que actuar. Actualmente no tenemos respuesta para ninguna de las dos preguntas. Sinceramente creo que es mas realista que nos centremos primero en ser capaces de dar opciones a unos pacientes que no tienen muchas hoy en día.

Diagnóstico de metástasis cerebral se asocia a una etapa terminal del cáncer. ¿Por qué no sabemos combatirlo?

Teóricamente muchos de los medicamentos que funcionan no lo hacen tanto en el cerebro. Las causas no están claras. Clásicamente se ha achacado a la barrera hematoencefálica, que evita que entren al cerebro sustancias potencialmente tóxicas. Muchos medicamentos simplemente no son capaces de cruzarla. Sin embargo, cuando la metástasis se establece y desarrolla, la barrera se altera. Esto no significa una ‘apertura de puertas’ a los medicamentos, ni mucho menos. De hecho, resultados de varios laboratorios sugieren que hay una gran variabilidad. Incluso dentro del mismo cerebro puede haber metástasis completamente permeables y otras completamente no permeables, donde los fármacos no tendrían ningún efecto. Actualmente desconocemos si los fármacos más potentes en oncología acceden a niveles terapéuticos al cerebro de los pacientes con metástasis en este órgano. Esto es consecuencia de muchos factores, incluyendo que históricamente los ensayos clínicos de nuevos medicamentos excluían sistemáticamente a estos pacientes por su mal pronóstico, algo que parece estar cambiando.

¿Se puede abordar desde la medicina personalizada?

R. Sí pero actualmente hay muy pocos tipos de tumores para los que tengamos herramientas de este nivel de sofisticación. El 85% de los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón, el tipo de cáncer que está detrás de más de la mitad de las metástasis que se diagnostican, quedan fuera del uso de estas medicinas más sofisticadas. Por ello hay que investigar más en profundidad y mirar aspectos no explorados. Recientemente, múltiples grupos han analizado si las metástasis cerebrales tienen de manera específica alteraciones que, sin encontrarse en el tumor primario, se puedan asociar a fármacos específicos. Los datos de estas investigaciones son esperanzadores pero tempranos. Ahora hay que validar en el laboratorio si atacar las metástasis en estos puntos tan específicos reduce su viabilidad. Luego tenemos que tener claras las bases para que los medicamentos específicos que usemos no tengan problemas en entrar en cerebro.

Inyecciones económicas como la beca que acaba de obtener ¿hasta qué punto pueden acelerar la investigación?

Antes que acelerar, nos permiten seguir conduciendo. Mi financiación para este proyecto concreto acababa este año, por tanto esta ‘ayuda’ es crucial. Esta vez ha sido una fundación privada americana, la Melanoma Research Alliance (MRA), la que ha apostado por un proyecto que inicié gracias a las ayudas del Ministerio (de Economía, Industria y Competitividad). Para que los lectores se hagan a la idea de las dificultades de conseguir financiación, se han otorgado 14 de estas ayudas entre candidaturas presentadas desde todos los rincones del mundo… Me siento muy afortunado y, por supuesto, comprometido porque sinceramente creo que nuestra investigación puede tener un impacto en la sociedad, concretamente en estos pacientes con metástasis en el cerebro. Desde mi punto de vista son necesarios más programas que se basen en fundaciones. España tiene pocos ejemplos, pero claramente están teniendo un fuerte impacto sobre laboratorios jóvenes que tenemos (aún más) dificultades para competir, ya que, simplemente, llevamos abiertos muchos menos años que laboratorios ya establecidos. Estas fundaciones españolas (AECC, FERO y otras) son cruciales para el desarrollo de la investigación y creo que es también una oportunidad para aquellas personas que quieren participar más activamente ayudándonos a nosotros (investigadores y médicos) y a los pacientes.

¿Qué persigue esta investigación?

Nuestro objetivo es evaluar si podemos identificar alteraciones anómalas en componentes del cerebro (astrocitos) que solo están presentes cuando hay una metástasis cerebral. Evaluar su carácter prometastático, es decir, su capacidad de ayudar a la célula cancerígena a seguir creciendo en el cerebro, y testar medicamentos para bloquear específicamente esta alteración para recuperar su función original y eliminar la prometastática. Actualmente hemos identificado una que tiene un alto valor prometastático y que podemos bloquear con medicamentos que cruzan la barrera. Tenemos evidencias emocionantes de que si bloqueamos las alteraciones inducidas por las células cancerosas en los astrocitos reactivos, podemos hacer que la vida de las células de metástasis sea bastante difícil. Además, creemos que este tipo de investigación nos va a permitir crear un nuevo concepto de medicina personalizada: queremos personalizar los tratamientos respecto a la localización de la metástasis. Este nuevo concepto, que ahora estamos testando en la metástasis cerebral, permitiría contar con medicamentos que no serían tan restrictivos respecto al tipo de tumor o alteraciones de las células cancerígenas, ya que podrían aplicarse con el criterio de presencia o ausencia de metástasis cerebral. Todavía estamos lejos, pero este proyecto nos va a permitir testar esta hipótesis, que es de lo que se trata; si no probamos cosas nuevas nos vamos a quedar estancados.

Qué ocurre cuando una célula metastásica alcanza el cerebro
«Cuando una célula metastática ‘aterriza’ en el cerebro tiene un 90% de posibilidades de ser eliminada», explica el investigador Manuel Valiente. Sin embargo, «algunas células empiezan a evolucionar de acuerdo con las ‘nuevas reglas de la nueva casa’, se adaptan y su presencia también modifica el entorno, creando su propio espacio».

La cosa se complica «porque las células metastáticas del cerebro empiezan a interaccionar con componentes del ambiente cerebral para ‘explotarlos’ en su beneficio». Por ejemplo, sabemos que «las células metastáticas ‘abrazan’ a un tipo de célula cerebral llamado astrocito. Es un ‘abrazo interesado’, ya que además se crean unos canales entre ambas células que permiten a las células cancerígenas pasarle al astrocito sustancias potencialmente tóxicas».

Esta dependencia de las células cancerosas del microambiente que han inducido crea una nueva posibilidad terapéutica. Básicamente, «la célula cancerígena se ‘detoxifica’ usando las células del cerebro. Esto es importante desde el punto de vista terapéutico, ya que si cortamos esta comunicación entre las células, las metástasis son más sensibles». Por ejemplo, «la combinación de una quimioterapia (permeable a la barrera hematoencefálica) con un efecto moderado se hace más potente al combinarse con dos medicamentos que bloquean esta comunicación. Estos resultados de laboratorio están actualmente en una fase de ensayo clínico». Esta comunicación «modifica por tanto las células del cerebro y esto es lo que queremos explotar en el proyecto financiado por la MRA».

De cerca
Nació en Zaragoza en 1980. Estudió Veterinaria en Zaragoza y obtuvo el doctorado en Neurociencia en Alicante. Realizó su trabajo posdoctoral en el laboratorio de Joan Massagué en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. Es jefe del Grupo de Metástasis Cerebral, que él mismo creó en 2015, en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.

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