Tercer Milenio
En colaboración con ITA
Encuentran en la membrana mitocondrial una posible clave para controlar las distrofias musculares
La investigación advierte de que el cierre de un poro en la membrana mitocondrial detiene la progresión de la enfermedad.
Un nuevo estudio dirigido por científicos del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, en Estados Unidos, ha descubierto un enfoque completamente nuevo para prevenir los síntomas de desgaste muscular de la distrofia muscular (DM), según publican en la revista 'Science Advances'.
La investigación se centra en el papel que desempeñan las mitocondrias, el minúsculo orgánulo de nuestras células que transforma los nutrientes en la energía que las células necesitan para sobrevivir y han comprobado que, en ratones editados genéticamente, el cierre de un poro en la membrana mitocondrial detiene la progresión de la enfermedad.
Se sabe que existen más de 30 trastornos estrechamente relacionados que pueden producir la degeneración muscular gradual que roba a un niño la capacidad de andar y acaba alterando las funciones de otros órganos y, aunque la mejora de los tratamientos ha prolongado la supervivencia, aún no se ha encontrado una cura.
"Hemos aislado el principal componente causante de la distrofia muscular en el poro de permeabilidad mitocondrial -explica el autor del estudio, el doctor Jeffery Molkentin-. Si impedimos que este poro funcione, la enfermedad distrófica en los modelos de ratón que estudiamos desaparece casi por completo. Vemos que la protección dura más allá del año de vida en el ratón, lo que se traduce en unos 40 años de vida para un humano".
Molkentin es un experto muy respetado en la ciencia básica de la función y formación de las células musculares, codirector ejecutivo del Instituto del Corazón del Cincinnati Children's y director de su División de Biología Cardiovascular, que ha estudiado las distrofias musculares durante más de 20 años.
Explica que este descubrimiento se logró observando los resultados en ratones modificados genéticamente para carecer de dos genes que controlan la formación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), pero se necesitarán muchas más investigaciones que vayan más allá de este éxito inicial para desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para las personas con distrofia muscular.
Los orgánulos mitocondriales están rodeados por su propia membrana. Sin embargo, cuando se exponen a estrés oxidativo o a una sobrecarga patológica de iones de calcio (Ca2+), las mitocondrias abren un poro en su membrana protectora. La entrada de un exceso de calcio provoca el estallido del orgánulo, lo que a su vez causa la muerte de las fibras musculares, provocando finalmente el desgaste de grupos musculares enteros.
Este proceso de muerte celular regulada por el poro mitocondrial se ha observado en otras afecciones, como el daño del músculo cardiaco tras infartos y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En este estudio, Molkentin y sus colegas revelan los mecanismos que actúan cuando se produce este proceso de destrucción de mitocondrias en las DM. El equipo determinó que dos genes en ratones -Slc25a4 y Ppif- trabajan conjuntamente para mediar en la formación de poros no deseados. El control de cualquiera de ellos por separado sólo ralentizaba la progresión de la MD, pero la ausencia de ambos juntos la detenía.
"Hemos hallado pruebas directas de que estos genes producen componentes necesarios para gobernar la muerte celular, lo que abre una vía hasta ahora desconocida para el tratamiento potencial de la DM y otras enfermedades necróticas", afirma Molkentin.
El desarrollo de un medicamento para proteger las mitocondrias de las células musculares requerirá muchos más estudios, asegura Molkentin.
El gen Ppif del ratón produce una proteína llamada CypD. Los investigadores comprobaron hace años que el fármaco inmunosupresor ciclosporina A puede bloquear esta proteína, pero su uso a largo plazo en dosis elevadas plantea un riesgo significativo de efectos secundarios. En la DM, el fármaco sólo ralentiza ligeramente la enfermedad en modelos animales.
Por su parte, el gen de ratón Slc25a4 codifica una proteína denominada ANT1. No existen medicamentos dirigidos a esta proteína. Los compuestos existentes que se sabe que se unen a esta proteína son mortalmente tóxicos, por lo que se necesitarían nuevos compuestos.
"Si se puede identificar un inhibidor de ANT no tóxico, que también pueda dirigirse al poro mitocondrial, nuestros resultados sugieren que el tratamiento combinado con dosis bajas de un inhibidor de CypD podría ser una estrategia terapéutica novedosa -indica Molkentin-. Dicho tratamiento podría aportar beneficios de forma independiente o en combinación con otras terapias génicas".
Reconoce que demasiado pronto para decir si un tratamiento de este tipo curaría la distrofia muscular. "Este estudio se centró exclusivamente en el músculo esquelético. Se necesitaría más investigación para determinar si el enfoque protector de las mitocondrias también protegería contra el daño cardíaco relacionado con la DM u otras disfunciones orgánicas", concluye.
