Tercer Milenio
En colaboración con ITA
investigación
Una nueva biología celular del cáncer sugiere qué pacientes responderán a la inmunoterapia
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y del Centro Oncológico Moores de la Universidad de California , el estudio gira en torno al sistema inmunitario humano, que puede reconocer las células cancerosas como anormales y atacarlas.
Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello que tienen más material genético en el cromosoma 9 en sus células cancerosas sobreviven tres veces más después de recibir inmunoterapia que los que tienen menos material genético allí, según un nuevo estudio. Tanto en las células normales como en las cancerosas, los cromosomas son las 23 superestructuras que albergan, organizan y protegen el código del ADN.
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y del Centro Oncológico Moores de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos), el nuevo estudio gira en torno al sistema inmunitario humano, que puede reconocer las células cancerosas como anormales y atacarlas.
Las células cancerosas se esconden del sistema secuestrando los sensores de los "puntos de control" que impiden que las células inmunitarias ataquen a las normales. Los inhibidores de los puntos de control, una de las principales clases de inmunoterapia, utilizan unas proteínas llamadas anticuerpos para hacer que los tumores vuelvan a ser "visibles".
Sin embargo, en el caso del cáncer de cabeza y cuello, solo un 15% de los pacientes responden bien al bloqueo de los puntos de control inmunitarios, dicen los autores del estudio. Los anticuerpos sólo funcionan si hay suficientes células inmunitarias presentes para notarlos, un estado llamado "inmune caliente", y el campo entiende poco sobre por qué tantos pacientes tienen muy pocas células inmunitarias cerca de sus tumores inmunes fríos.
En concreto, el estudio aborda los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello negativos al VPH (HNSC-HPVneg), el subtipo más común y letal de cáncer de cabeza y cuello, con más de 200.000 muertes al año en todo el mundo.
Publicado en línea en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS), el estudio descubrió que los pacientes de cáncer HNSC-HPVneg con una mayor cantidad en sus células cancerosas de una región del cromosoma 9 llamada 9p24.1 viven 30 meses de media tras el tratamiento con inhibidores de puntos de control, mientras que los que tienen una menor cantidad sobreviven 11 meses de media.
"Estos hallazgos revelan que 9p24.1 es un eje definido genéticamente que promete determinar por primera vez si a los pacientes con HNSC les irá bien o mal con un inhibidor de puntos de control", afirma la coautora del estudio, la doctora Teresa Davoli, profesora adjunta del Instituto de Genética de Sistemas de la NYU Langone Health.
"Si tuviéramos una forma de saber qué pacientes no responderán, los médicos podrían cambiarlos rápidamente a quimioterapias en lugar de exponerlos a los considerables efectos secundarios que conlleva la inmunoterapia", asegura.
Después de que los errores genéticos iniciales hayan transformado las células normales en cancerosas, otros tipos de cambios pueden empeorar las cosas, dicen los investigadores. Entre ellos se encuentran los cambios en el número de cromosomas, ya que algunas células cancerosas contienen más cromosomas de lo normal y otras menos.
Estos cambios en el número de copias se producen porque hay errores cuando una célula se divide en dos y reparte sus cromosomas por igual entre sus células hijas, lo que ocurre miles de millones de veces cuando un embrión humano unicelular se multiplica para formar un feto. En cada división, los errores de copia pueden provocar la duplicación, la pérdida o el acortamiento de los cromosomas de una generación de células a la siguiente.
Según los autores, la probabilidad de que se produzcan errores de copia es mucho mayor durante el crecimiento imprudente impulsado por las células cancerosas que se dividen rápidamente, lo que explica los "extensos" cambios en el número de copias cromosómicas presentes en la mayoría de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello negativos al VPH.
Los cánceres de cabeza y cuello tienen muchas causas, y los negativos al VPH son los que no están causados por la infección del virus del papiloma humano (VPH). En cambio, los cánceres negativos al VPH, mucho más frecuentes, están causados por el tabaquismo, el consumo de alcohol y las aberraciones cromosómicas.
Un estudio de 2021 dirigido por el mismo equipo de investigación había demostrado que el brazo cromosómico 9p tiene más probabilidades de perderse en los tumores fríos que no responden a la inmunoterapia.
El 9p alberga muchos genes, entre ellos los que codifican los interferones, un conjunto de proteínas de señalización del sistema inmunitario que pueden desencadenar el ataque a las células cancerosas, en un lugar (locus) llamado 9p21. Sin embargo, el estudio anterior no identificó qué región (y qué genes) de 9p eran los responsables de la resistencia a la terapia de puntos de control "inmunológicos". El nuevo trabajo sugiere que el locus 9p24.1, más que el 9p21, puede ser la clave.
Para el análisis actual, el equipo de investigación midió el alcance de la pérdida genómica de 9p24.1 en las células cancerosas de los pacientes con HNSC-HPVneg, tal como se recoge en la enorme base de datos del Instituto Nacional del Cáncer sobre la genética de las células cancerosas, el Atlas del Genoma del Cáncer, así como en los conjuntos de datos de pacientes de una empresa llamada Caris Life Sciences.
El equipo relacionó por primera vez la pérdida de 9p24.1 con la duración de la supervivencia tras el tratamiento con inhibidores de puntos de control. Cuando los investigadores realizaron a continuación un análisis del "exoma completo" de diez tumores sólidos, descubrieron también que el exceso de 9p24.1 conducía a características de frialdad inmunológica en pacientes con otros tipos de cáncer escamoso, incluidos los cánceres escamosos de pulmón, el cáncer escamoso de cuello de útero y el carcinoma escamoso de esófago.
Se sabe que las secciones del cromosoma 9p incluyen genes -como el JAK2, Janus quinasa (Jak) situado en 9p24.1- que dirigen la producción y la respuesta a los interferones. Según la hipótesis del equipo, las copias o cantidades adicionales de 9p24.1 aumentan la señalización de la respuesta al interferón en las células cancerosas a través de la señalización Jak, que se sabe que recluta más células NK y células T para invadir y atacar las células tumorales.
"Este hallazgo justifica el desarrollo de pruebas de biomarcadores de 9p24.1 o Jak para seleccionar a los pacientes para la terapia de puntos de control -explica el primer autor del estudio, Xin Zhao, becario posdoctoral en el laboratorio de Davoli-. Es posible que la expresión de ADN o ARN Jak deba incorporarse a las estrategias de tratamiento de precisión para cualquier tumor escamoso o sólido en el que la dosis de 9p24.1 modifique el entorno cercano a los tumores".
