Estocolmo, 11 de diciembre de 1945. Ceremonia de entrega de los Premios Nobel. Alexander Fleming inicia emocionado el relato del descubrimiento de la penicilina, sus extraordinarias propiedades y su potencial terapéutico. La penicilina es capaz de eliminar las bacterias que causan muchas infecciones comunes entre las personas, sin presentar toxicidad ni causar daño a las células de nuestro propio cuerpo. Aunque su descubrimiento original, en 1929, apenas llamó la atención de la comunidad científica, años más tarde, Ernst Chain y Howard Florey (con los que comparte el galardón) retomaron los trabajos con esta molécula maravillosa hasta conseguir su utilización como medicamento, lo que cambiaría para siempre la historia de la medicina.

Casi al final de su discurso, Fleming se ensombrece, cambia el tono y advierte sobre las consecuencias de un uso inadecuado de la penicilina: "Es peligroso exponer a los microbios a concentraciones de penicilina que no sean lo suficientemente elevadas como para matarlos, porque entonces los microbios se convierten en resistentes". A continuación, Florey insiste en que también se observa el desarrollo de bacterias resistentes frente a otros antibióticos que se descubrieron durante esos años (señalando en concreto a la estreptomicina descubierta por Selman Waksman). Fue Chain quien aportó una explicación sobre la resistencia a la penicilina: algunas de estas bacterias resistentes producen una enzima, penicilinasa, que destruye la penicilina y la convierte en un producto inactivo. Sentenciado por estos tres premios Nobel, el uso de antibióticos y el desarrollo de resistencias quedaban irremediablemente unidos.

Un gran impacto

El Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades, junto con la OCDE (Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico), han estimado el impacto de la resistencia a antibióticos en Europa. Cada año se producen 670.000 casos de infecciones causadas por bacterias resistentes, lo que ocasiona 33.000 fallecimientos, de los que aproximadamente unos 3.000 se producen en España. Se estima que los costes sanitarios, laborales y sociales (hospitalización, medicamentos, bajas por enfermedad,…) ascienden a 1.100 millones de euros en el conjunto de Europa. Si no se consigue frenar esta ‘pandemia de infecciones resistentes’, las predicciones auguran que en el año 2050 habrá 390.000 muertos en Europa y unos 40.000 en España. Estos estudios apuntan a un mayor impacto en los países del sur y del este de Europa. ¿Puede haber una solución? Para tratar de frenar el impacto de la resistencia a antibióticos, la OCDE y el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades han calculado que bastaría con invertir un euro y medio por habitante y año en acciones como campañas sobre el uso correcto de antibióticos, retrasar su prescripción de antibióticos y la mejora de la higiene de manos. De esta forma, se estima que el número de muertes anuales por infecciones resistentes en la UE podría reducirse desde las 33.000 actuales a poco más de 6.000.

Mientras desarrollar un nuevo antibiótico supone un esfuerzo tecnológico que requiere una inversión de entre 1.000 y 3.000 millones de euros y puede tardar entre 12 y 15 años, a una bacteria le cuesta muy poco volverse resistente a un antibiótico. En ocasiones, le basta con modificar un único nucleótido de su genoma, y esto puede suceder de forma rápida, incluso en tan solo 20 minutos, unas horas o unos pocos días.

Cuando una bacteria se ha hecho resistente a los antibióticos por alguno de estos mecanismos, sus descendientes (las bacterias ‘hijas’) también lo serán. Además, algunas bacterias que poseen enzimas para destruir o alterar los antibióticos, pueden transferir estas enzimas a otras bacterias, incluso de especies distintas, con lo que la capacidad para resistir a los antibióticos se propaga entre las poblaciones bacterianas. Estos mecanismos contribuyen a aumentar la incidencia de infecciones resistentes a antibióticos, y consecuentemente, dificultan su curación porque para tratar una infección causada por una bacteria resistente, deben utilizarse otros antibióticos que con frecuencia son menos activos o más tóxicos para el paciente.

Un mundo sin antibióticos

¿Podemos imaginarnos un mundo sin antibióticos? Algunas estimaciones predicen que si no conseguimos controlar y revertir las resistencias a antibióticos, nos arriesgamos a que, dentro de unas pocas décadas, los antibióticos hayan perdido completamente su utilidad. ¿Cómo se podrían combatir entonces las infecciones microbianas, sin antibióticos? Si pensamos en la Edad Media, cuando las epidemias de peste, cólera, tuberculosis… diezmaban la población europea, el panorama futuro sería desolador. En la actualidad, vivimos inmersos en la pandemia y ningún medicamento antiviral ha demostrado tener una eficacia aceptable frente al SARS-CoV-2. Sin antibióticos o sin antivirales, los esfuerzos deben dirigirse hacia la prevención de las infecciones: los avances en salud pública (salubridad de las viviendas, potabilización del agua, medidas de higiene y limpieza…) han contribuido de forma importante a controlar las infecciones; el desarrollo de métodos de diagnóstico permite detectar a los individuos infectados de forma temprana y así evitar contagios; finalmente, el desarrollo de las vacunas, desde finales del siglo XVIII, ha supuesto un gran éxito en la lucha contra las infecciones, porque se consiguió erradicar la viruela y se ha producido una drástica reducción de la incidencia de otras enfermedades como el sarampión o la poliomielitis. Pero si retrocedemos a un mundo sin antibióticos eficaces para tratar y prevenir infecciones, cualquier cirugía supondría un gravísimo riesgo, al igual que el trasplante de órganos o la quimioterapia. Y una infección bacteriana corriente, como una neumonía, podría significar la muerte.

Qué puedo yo hacer para que los antibióticos sigan funcionando

Estas son las recomendaciones del Plan Nacional Frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN-2019-2021) vigente en España. El Plan Director de Acción sobre Resistencias Antimicrobianas establecido en 2011 por el Parlamento Europeo motivó a muchos países a organizar sus propios planes nacionales, así sucedió en nuestro país desde 2014.

El plan nacional establece las siguientes líneas estratégicas de acción: vigilancia del consumo de antibióticos y la resistencia, control de la resistencia a los antibióticos, prevención de la necesidad de uso de antibióticos, estrategia común en investigación de la resistencia, formación en materia de resistencia, comunicación y sensibilización de la población y medio ambiente.

Según los datos que ofrece el PRAN, en España mueren cada año unas 3.000 personas por infecciones resistentes a antibióticos, lo que supone un coste de 150 millones de euros. El PRAN nos alerta de que si no se toman medidas urgentes, en 35 años el número de personas que mueran por infecciones resistentes será superior a las que cause el cáncer.

Afortunadamente, los informes anuales del Plan Nacional Frente a la Resistencia a los Antibióticos traen buenas noticias: en los últimos años el consumo de antibióticos en España está disminuyendo (de 28,1 dosis diarias por mil habitantes en 2015, hasta 24,9 en 2019), y un menor consumo significa reducir la probabilidad de que aparezcan nuevas infecciones resistentes; ha aumentado la utilización de productos no-antibióticos para el lavado de manos en hospitales, lo que reduce las resistencias y la transmisión de bacterias resistentes; se reducen las neumonías y otras infecciones en ucis, lo que implica reducir la necesidad de utilizar antibióticos; la utilización de antibióticos veterinarios se ha reducido casi en un 60% entre 2014 y 2019; se han incrementado las acciones de formación del personal especializado, de divulgación para el público en general y aumenta el nivel de conocimiento sobre el uso correcto de antibióticos entre la población.

En 2020, a pesar de la importante subida registrada en el consumo de antibióticos en hospitales durante la primera ola de la covid, la tasa española de consumo de antibióticos en salud humana recuperó la tendencia decreciente que había mantenido desde 2014 hasta la llegada de la pandemia.

El ‘precio biológico’ de la resistencia

Llamamos ‘superbacterias’ a las bacterias resistentes a antibióticos, lo que puede transmitir la idea de que son infalibles, indestructibles, mucho más robustas que las bacterias ‘normales’ que no son resistentes a antibióticos. Esto es cierto cuando tratamos de eliminar las bacterias utilizando un antibiótico: las resistentes sobreviven y las que no son resistentes acabarán siendo destruidas.

¿Y qué pasa cuando no hay antibiótico de por medio? En estas condiciones suele suceder lo contrario: las bacterias resistentes tienen mayor dificultad para proliferar y sobrevivir, por lo que están en desventaja frente a las bacterias que no hayan desarrollado la resistencia. Cuando esta situación se prolonga en el tiempo, lo más probable es que las bacterias resistentes a antibióticos terminen desapareciendo porque las bacterias sensibles se reproducen a mayor velocidad y acaparan los nutrientes. Este fenómeno se conoce como ‘fitness cost’ o coste biológico de la resistencia, y significa que cuando una bacteria desarrolla resistencia a antibióticos, el resto de sus funciones biológicas (capacidad metabólica, síntesis de macromoléculas, velocidad de crecimiento,…) se ven alteradas y quedan reducidas. El coste biológico es el talón de Aquiles de las llamadas superbacterias, cuando no hay antibióticos en su entorno es como si sus ‘superpoderes’ ya no fueran efectivos.

Las bacterias son seres vivos que tienen una gran capacidad de adaptación ante las situaciones adversas, y por esto, en ocasiones, las bacterias resistentes saben aprovechar muy bien esta oportunidad. Mediante la incorporación de mutaciones compensatorias en su genoma, las bacterias resistentes a antibióticos consiguen recuperar la normalidad de sus funciones biológicas. Cuando esto sucede, entonces sí que podemos decir que las bacterias resistentes son auténticas superbacterias: tendrán ventaja sobre las demás cuando haya antibióticos, y no estarán en desventaja cuando ya no haya antibióticos.

Mecanismos de resistencia

Los antibióticos (naturales o sintéticos) tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de las bacterias e incluso de matarlas. Afectan a algún proceso o estructura vital del microorganismo, pudiendo llegar a bloquearlo por completo, lo que origina su muerte. Y todo ello sin resultar tóxicos para las células de nuestro propio organismo. Esta selectividad en su acción permite que se puedan utilizar con seguridad para el tratamiento de enfermedades infecciosas... salvo que se produzcan resistencias. Hay varios mecanismos responsables de este fenómeno:

Ainhoa Lucía y José Antonio Aínsa Grupo de Genética de Micobacterias Universidad de Zaragoza

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