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Tercer Milenio

Investigación

Azúcares y proteínas, unidos para bien o para mal

La incorrecta adición de grupos azucarados a diversas proteínas del cuerpo humano se vincula desde hace más de 70 años a diversas enfermedades, como el cáncer, el alzhéimer y la calcinosis tumoral. El primer paso para desarrollar tratamientos y vacunas contra ellas es conocer cómo se producen a nivel molecular estas interacciones proteína-azúcar. El Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos de la Universidad de Zaragoza lidera una investigación internacional con este objetivo.

Esquema del lugar de interacción entre la proteína GalNAc-T2, encargada de añadir el azúcar GalNAc a otras proteínas, y la luteolina, pequeño compuesto que se ha demostrado que puede inhibir la acumulación de fibras beta-amiloides en el parénquima cerebral, una de las causas asociadas con la progresión del alzhéimer.
Esquema del lugar de interacción entre la proteína GalNAc-T2, encargada de añadir el azúcar GalNAc a otras proteínas, y la luteolina, pequeño compuesto que se ha demostrado que puede inhibir la acumulación de fibras beta-amiloides en el parénquima cerebral, una de las causas asociadas con la progresión del alzhéimer.
Unizar

Aunque pueda parecernos que son cosas que van siempre por separado, la presencia de carbohidratos (grupos azucarados) en proteínas es fundamental para numerosas funciones del cuerpo humano y está directamente relacionada con diversas enfermedades. Estos azúcares actúan a modo de ‘etiquetas’ en la superficie de las proteínas y regulan funciones tan importantes como la comunicación y la división celular. Si no se añaden de forma correcta, puede producirse un crecimiento celular descontrolado, como sucede en la metástasis del cáncer. Se han vinculado también a procesos degenerativos como el alzhéimer, la calcinosis tumoral y la desregulación del metabolismo lipídico, entre otros.

En este contexto se enmarca el proyecto liderado por Ramón Hurtado Guerrero, investigador Araid en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza. En colaboración con universidades y centros nacionales e internacionales, su grupo estudia cómo se produce la unión entre los azúcares y diversas proteínas que reconocen carbohidratos, y busca explicar los mecanismos que subyacen detrás de las enfermedades asociadas.

Para obtener esta información se utilizan principalmente la cristalografía de rayos X y la criomicroscopía electrónica, junto a otras técnicas biofísicas. Gracias a estas técnicas estructurales se obtienen las estructuras de proteínas o complejos formados por las mismas y los azúcares.

El objetivo final del proyecto es "entender las bases moleculares que subyacen tras la interacción de proteínas que reconocen carbohidratos y sus azúcares ‘diana’ –explica Hurtado-Guerrero–, desvelar sus mecanismos de reacción y de reconocimiento, y poder diseñar inhibidores selectivos que modulen su actividad en diversas enfermedades, así como vacunas y tratamientos selectivos".

¿Qué es la cristalografía de proteínas?

La cristalografía de proteínas es una técnica biofísica en la que se obtienen, bajo unas condiciones determinadas de medio y de temperatura, cristales de una proteína concreta. Para que esto suceda, las moléculas de proteína deben haberse ordenado de forma periódica y repetitiva dentro del cristal. Cuando se hacen incidir rayos X sobre los cristales (normalmente generados por un acelerador de partículas o sincrotrón, en nuestro caso Diamond en Oxford o Alba en Barcelona), las moléculas estructuradas en los cristales desvían dichos rayos siguiendo un patrón que depende de la disposición de sus átomos y moléculas. Estos patrones se recogen y se procesan matemáticamente hasta obtener una especie de ‘mapa’ del interior de la proteína que permite, finalmente, dibujar la posición de cada uno de sus átomos, como si de una fotografía a escala atómica se tratara. Hoy por hoy es todavía la técnica de mayor resolución a nivel estructural, y uno de los medios que más información proporciona sobre la estructura interna de moléculas y compuestos.

¿Qué enfermedades tienen esta causa?

Varias enfermedades son causa directa de que alguna de estas ‘etiquetas’ azucaradas no se añada correctamente sobre la proteína que debiera. En el caso de la calcinosis tumoral, que una determinada proteína no añada un determinado azúcar sobre un aminoácido del factor de crecimiento del fibroblasto 23 conlleva un depósito anormal de sales de fosfato y calcio en tejidos blancos y articulares, que a su vez produce graves complicaciones funcionales y motoras.

Cuando la proteína encargada de añadir azúcares a diferentes proteínas encargadas de modular el tráfico del colesterol en el organismo sufre una mutación que la inactiva, los pacientes no procesan bien los lípidos y presentan niveles muy bajos del colesterol bueno o HDL. Esta misma proteína está también relacionada con la acumulación de las fibras beta-amiloides en el parénquima cerebral, asociadas con la progresión del alzhéimer, entre otros muchos ejemplos que reflejan lo importante que es que estos pequeños azúcares sean añadidos correctamente a determinadas proteínas.

¿Qué relación hay entre los azúcares en proteínas y el cáncer?

Seguro que la palabra ‘mucosa’ le suena familiar. Las mucinas se encuentran distribuidas por el tejido epitelial de todo el organismo. Son proteínas de alto peso molecular con un elevado porcentaje de carbohidratos: aproximadamente el 75% de su peso está constituido por grupos azucarados, mientras que solo el 25% restante corresponde a su secuencia de aminoácidos, esto es, a su esqueleto proteico. Fueron descritas hace más de 150 años. El elevadísimo número de ramificaciones azucaradas que conforman su estructura es lo que les confiere sus funciones principales, relacionadas con la comunicación celular y con la protección y supervivencia de todos los epitelios. Imaginémoslas recubriendo la parte interior de pulmones, intestino, fosas nasales, aparato gástrico… Pero ¿qué pasa si estas mucinas no se forman adecuadamente? Se ha observado una adición incorrecta o incompleta de los azúcares en su superficie (glicosilación aberrante) en numerosas enfermedades, entre las que destaca la mayoría de los cánceres de origen epitelial. De hecho, es habitual encontrar, en la membrana de células cancerosas, mucinas con una densidad de azúcares menor de lo normal. Esto se asocia con peores pronósticos clínicos del tumor, mayor agresividad y más capacidad para metastatizar. Conocer cómo se añaden estos azúcares al esqueleto proteico de las mucinas y entender por qué a veces no se añaden correctamente es de vital importancia para poder desarrollar inhibidores, fármacos y vacunas que nos permitan detectar y luchar contra el cáncer.

El proyecto

  • Nombre Reconocimiento molecular de GalNAc-Ts sobre sus sustratos proteicos: diseño racional de péptidos inhibidores, implicaciones en enfermedades y relación con alfa-klotho.
  • Socios El grupo principal se sitúa en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, y colabora con investigadores de la Universidad de La Rioja, de la Universidad de Copenhague, de la Universidad de Ohio y de la Universidad de Shanghái, entre otros.
  • Financiación 220.000 euros, procedentes del ministerio de ciencia e innovación y 22.500 euros procedentes del gobierno de aragón.
  • Más información www.bifi.es/es/biofisica/.

Ramón Hurtado-Guerrero y Matilde de Las Rivas Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI)

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