No solo funciona en ratones, también en pacientes. Esos pacientes con metástasis cerebral que tradicionalmente han sido excluidos de los ensayos clínicos debido a su mal pronóstico. La primera terapia dirigida contra las metástasis cerebrales atacando su microambiente tumoral reduce estas lesiones sin causar efectos indeseados. Un equipo liderado por el investigador aragonés Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, acaba de publicar en la revista ‘Nature Medicine’ un estudio al respecto. Se trata de un ensayo preliminar, de uso compasivo, que supone una prueba de concepto de que la administración de silibinina podría ser una nueva alternativa, eficaz y segura, para tratar la metástasis cerebral. Como resultado de este estudio, la mayor parte de los pacientes, que sufrían cáncer de pulmón con metástasis en el cerebro, aumentaron un tiempo su supervivencia.

"Hemos demostrado, con todas las consideraciones que implica un estudio de uso compasivo como el nuestro, que podemos tratar con éxito la metástasis cerebral", subraya Valiente. "Este tratamiento podría ser válido además, para cualquier tipo de metástasis cerebral, independientemente del tumor primario que la generó", añade el investigador.

Valiente y su grupo llevan años estudiando el papel del contexto celular, el microambiente en el que se desarrolla un tumor. No solo para entender cómo crecen las células cancerígenas sino también para saber cómo atacarlas.

Estamos ante un cambio de estrategia: "En vez de tratar el cáncer atacando las células cancerosas de manera directa -explica-, tratamos de entender cómo se desarrolla la metástasis en el cerebro". Un cerebro que, "cuando tiene un tumor, se altera, deja de ser un cerebro normal. Esas alteraciones ayudan a la metástasis a crecer, de modo que podemos atacarlas para romper esa comunicación entre ambiente y tumor metastásico". Se busca evitar que "las células cancerosas usen el cerebro en su beneficio".

Su atención se ha centrado en los astrocitos, células cerebrales que, cuando tienen activada la vía de señalización Stat3, reaccionan pasándose al enemigo y asociándose a la metástasis. "Hacen la vida más fácil al tumor en el cerebro", señala. Eliminando el gen correspondiente de los astrocitos reactivos, las metástasis no progresan en el cerebro. "Ese tumor está más incómodo porque le cortamos la fuente de sustento de su viabilidad".

¿Cómo dar con un compuesto capaz de lograrlo? Para ello el grupo de Valiente utilizó una nueva estrategia de cribado de fármacos desarrollada por ellos mismos y denominada MET Platform. Permite analizar el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea sobre las células metastásicas.

Así encontraron la silibinina, cuyo poder antitumoral ya se conocía desde 2016 pero no cómo funcionaba.

Tras los buenos resultados obtenidos en ratones al bloquear el gen Stat3 con silibinina, los autores establecieron un grupo de 18 pacientes con cáncer de pulmón y metástasis cerebrales en los que se autorizó el uso compasivo de este fármaco combinado con el tratamiento estándar. El 75% reaccionó positivamente en sus metástasis cerebrales, tres de ellos (20%) mostraron una respuesta total y 10 (55%), una respuesta parcial. La supervivencia media se situó en 15,5 meses mientras que en el grupo control (formado por los pacientes tratados por esta enfermedad en la misma institución durante 2015-2016) fue de cuatro meses.

Más ensayos

Pero, a pesar de los resultados positivos, es necesario realizar más ensayos con este compuesto antes de incorporarlo a la clínica. Hasta el momento, los investigadores no han encontrado la financiación necesaria para hacerlo. "Los ensayos clínicos, con silibinina o fármacos que actúen contra esta diana, son cruciales para poder poner al alcance de los pacientes esta nueva opción terapéutica", concluyen Joaquim Bosch, jefe de la Unidad de Cáncer de Pulmón del Instituto Catalán de Oncología de Gerona, responsable del estudio clínico, y Valiente, director de la investigación.

"Tras los buenos resultados en ratones y en el ensayo clínico de uso compasivo, lo razonable es hacer un ensayo clínico a mayor escala, en varios hospitales y con unos 50 pacientes, controlando todas las variables", indica Valiente. Para eso hacen falta "700.000 euros aproximadamente". De esta forma, "podremos confirmar los datos iniciales y avanzar para aplicar esta terapia en pacientes".

¿Por qué es tan complicado tratar el cerebro? Valiente explica que "es un órgano muy importante, tanto que la barrera vascular por la que le llegan los nutrientes lo protege, dejando pasar algunas cosas y muchas otras no. Por eso a veces, medicamentos que funcionan en otros lugares del cuerpo al cerebro le hacen cosquillas". Además, "a medida que estudiamos más el cáncer, vemos que lo que sabemos de tumores primarios cambia en el cerebro, porque no todo sigue las mismas reglas de juego. El campo donde jugamos es muy diferente si el cáncer está en el pulmón o en el cerebro". Por eso, "las herramientas para inhibir el crecimiento tumoral en uno u otro sitio pueden ser muy diferentes también".