El pasado mes de julio, Emily Whitehead, una niña de 12 años, irrumpió en una sesión de la Agencia Americana del Medicamento en la que se debatía si aprobar una nueva inmunoterapia basada en células T con receptores quiméricos antigénicos (CAR-T). Era muy prometedora pero podía tener fuertes efectos secundarios, aún no del todo controlados. Emily se acercó al conferenciante, le acarició la espalda y este rompió a llorar. Ella había recibido cinco años antes el tratamiento frente a su cáncer y el hombre que hablaba era su padre. Influidos por el testimonio vital de la pequeña Emily, el panel aprobó el uso de esta terapia para niños y jóvenes frente a la leucemia linfoblástica aguda. Meses más tarde aprobaron este tratamiento para linfomas no-Hodgkin, convirtiendo 2017 en un año histórico en la lucha contra el cáncer.

Vivimos una revolución en la investigación oncológica. Cada semana aparecen noticias que presentan avances, muchos con firma española. El grupo de Eduard Batlle en el IRB de Barcelona sorprendió al mundo mostrando cómo unos ratones afectados de cáncer de colon en fase avanzada podían sanar por completo. La inhibición en el tumor de una hormona, conocida técnicamente como TGF-beta, consigue reactivar la actividad defensiva del sistema inmunitario.

No para todos

El cáncer, en esencia, consiste es una división anormal de nuestras células porque algunos de nuestros genes se han estropeado. Para no ser eliminado, un tumor tiene que repeler o esconderse de nuestro sistema inmunitario mientras crece. Estamos descubriendo cómo funciona el sistema inmunitario frente a los tumores, interceptando los diálogos moleculares implicados y manipulándolos para usarlos como nuevos tratamientos: las inmunoterapias.

Aunque no funcionan en todos los pacientes, cuando lo hacen, el beneficio es asombroso. Comenzamos a poder identificar, con biomarcadores, a aquellas personas que pueden beneficiarse de estos novedosos tratamientos. Al principio se pensaba que solo servirían para tratar algunos casos de melanoma, pero los tipos de cáncer en los que parecen funcionar estos tratamientos siguen en aumento.

Una apasionante era

La inmunoterapia, como dice su propio nombre, consiste en tratar con el sistema inmunitario. Nació en 1893, cuando William Coley observó que algunos tumores óseos se reducían si el paciente estaba afectado por alguna infección bacteriana. Comenzó a tratar enfermos con una mezcla de bacterias inactivadas por calor a las que llamaron ‘toxinas de Coley’. Poco se sabía entonces del sistema inmunitario y no se comprendía por qué algunas veces tenía efecto. Por su parte, la emergente radioterapia parecía funcionar en todos. Después llegó la quimioterapia. Y desde hace unos años se van reemplazando por las terapias dirigidas, que consisten en el diseño racional de fármacos ‘a la carta’ para contrarrestar mutaciones concretas. Es ahora cuando el conocimiento íntimo de la biología del cáncer y del sistema inmunitario nos adentra en una apasionante era: la inmunoterapia.

El sistema inmunitario es la policía del cuerpo. Nos protege de ataques externos como virus y microbios patógenos que, de otra manera, nos causarían enfermedades. Se distribuye por todo el cuerpo y, para protegernos, cuenta con barreras de entrada, como la piel y los mocos, así como con distintos tipos de células y moléculas perfectamente coordinados. Entre las diferentes células que forman el sistema inmunitario, existen unas que adquieren una gran dimensión en las estrategias inmunoterápicas: los linfocitos.

Como sucede en nuestras sociedades, hay distintos tipos de policías que pueden y deben coordinarse. Están los locales, los nacionales, la Guardia Civil, los Mossos… En la defensa del cuerpo ocurre lo mismo. Para unos delitos en primera instancia, como es la invasión por microorganismos, se encarga una policía: los leucocitos o células blancas de la sangre. Estos cuerpos de acción rápida incluyen a monocitos, neutrófilos y ‘natural killers’, entre otras células. Son antidisturbios.

Si los gérmenes se escapan de esta primera policía se activa un nuevo nivel de defensa especializado para evitar que se propague por el organismo. Como en las pelis, el caso pasa a un agente del FBI. Otro tipo de leucocitos llamados linfocitos.

Los linfocitos son capaces de reconocer antígenos, que son moléculas que les resultan extrañas, ajenas a nuestro organismo. Hay de varios tipos. Los linfocitos T son capaces de reconocer antígenos sobre la superficie de un microbio o detectar las células del cuerpo infectadas y destruirlas. Otro tipo, los linfocitos B, producen unas proteínas que se llaman anticuerpos que se ‘pegan’ de manera muy específica a los antígenos presentes en virus y bacterias. El anticuerpo hace las veces de un emisor GPS en los bajos de un coche que va a la fuga, sirve de señal para guiar a otras células de nuestro organismo para que reconozcan la amenaza y se deshagan de ella.

Además de atacar patógenos, el sistema inmunitario tiene más funciones, como el rechazo de cualquier cosa extraña, aunque no sea un microbio. Por eso es tan complicado encontrar donantes compatibles en donaciones de médula y en trasplantes de órganos. Dentro de esas ‘cosas extrañas’, también se ocupa de eliminar células propias pero dañadas o alteradas, como son las tumorales.

Así engaña el cáncer al sistema inmunitario

El cáncer es un secesionismo celular donde unas células de nuestro cuerpo rompen el pacto social, se vuelven egoístas, inmortales y viajeras. En esencia, consiste en una división descontrolada de algunas de nuestras células. Lo hacen porque los genes responsables de su correcta división se han dañado.

La función de los genes la llevan a cabo proteínas. En el ADN de cada gen están escritas las instrucciones para construir una proteína de forma correcta. Si un gen se ha estropeado, ha mutado, por ejemplo fumando, la proteína se construye de forma defectuosa. A veces tan mal que al cuerpo le parece un antígeno, algo extraño; se conocen como neoantígenos que, como sucede con otros patógenos, desencadenan la acción del sistema inmunitario. Sin embargo, el cáncer aprende a pasar desapercibido, se recubre de unas moléculas que sirven de señal al sistema inmunitario para que no le ataque, una especie de ‘pasaporte diplomático’. Otras veces ‘soborna’ molecularmente a otras células inmunitarias para que repelan al sistema inmunitario. ¡La corrupción molecular es uno de nuestros grandes males!

Hay muchas estrategias en inmunoterapia.

Cortar comunicaciones Unas consisten en producir anticuerpos en el laboratorio que se peguen a las proteínas que queremos inactivar, no con el fin de atraer al sistema inmunitario, sino para cortar comunicaciones inter e intracelulares. Como si metiéramos un palo en los radios de una rueda de una bicicleta. Sin pasaporte Una de las inmunoterapias más exitosas, y que más acapara los medios de comunicación hoy en día, consiste en eliminar los puntos de control inmunitario, retirando al cáncer su ‘pasaporte diplomático’, desenmascarándolo.

Consiste en bloquear esta señal que dice "déjame en paz" para que el sistema inmunitario no las identifique ni ataque. Cuando funciona es sorprendente, ¡hay casos que se han curado! Todavía estamos aprendiendo a saber con certeza a quién puede beneficiarle. Parece funcionar bien en algunos casos de melanoma, cáncer de pulmón, renal y vejiga. Actualmente se están probando en muchos más tipos de tumores.

Refuerzos Otras inmunoterapias refuerzan al sistema inmunitario para que funcione mejor contra el cáncer. Hace unos años, conseguimos reeducar a los macrófagos del tumor cerebral más letal para que, en lugar de apoyar a las células tumorales, las atacasen. Un fármaco alteraba su diálogo molecular provocando una respuesta espectacular en modelos experimentales. Hoy se está probando en pacientes. Vacunas Emulando a las toxinas de Coley, se usa una vacuna frente a la tuberculosis para tratar el cáncer de vejiga. No ataca a las células tumorales, sino que provoca una respuesta inmunitaria tan fuerte que daña la cubierta interna de la vejiga expulsando a estos tumores. Otras aproximaciones buscan vacunar con neoantígenos, esos que se forman al mutar los genes en las células tumorales. Siguiendo el rastro Otras células inmunitarias, llamadas dendríticas, se comen patógenos y exponen antígenos a los linfocitos. Como cuando a un perro policía le dan algo, lo huele y lo busca. En el laboratorio podemos hacer que estas células presenten neoantígenos tumorales y facilitar que nuestras defensas busquen y ataquen al tumor. Tunear células Descifrando los secretos del funcionamiento de nuestro sistema inmunitario, estamos aprendiendo a tunear en el laboratorio sus células para que ataquen el cáncer. Actualmente podemos aislar linfocitos de un paciente, armarlos con proteínas que les permitirán detectar las células tumorales. Podemos multiplicarlos en el laboratorio y reintroducirlos en el paciente. Una vez dentro del cuerpo, estos linfocitos modificados ya están entrenados para reconocer y atacar al cáncer. Se conoce como terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico. Son las nuevas estrellas en la biomedicina, una especie de robocops llamados células CAR-T. ¡Investigar funciona!

Muy recientemente hemos aprendido a tunear en el laboratorio células inmunitarias para que ataquen al cáncer.

Mediante ingeniería genética, podemos incorporar un súper receptor a los linfocitos T. A este receptor se le llama quimérico y consta de dos partes: la exterior basada en anticuerpos que reconocen neoantígenos tumorales, y la interior basada en el receptor de células T, que alerta al linfocito para que ataque. De este modo, si el receptor quimérico reconoce a una célula tumoral, le propina un golpe mortal. Se ha probado con éxito en algunos tipos de leucemias y linfomas y, aunque pocos sitios tienen la infraestructura necesaria para llevarlo a cabo y su coste hoy por hoy es elevadísimo, poco a poco se superarán estas barreras y se irá expandiendo su uso.

Alberto Jiménez Schuhmacher Jefe del grupo de Oncología Molecular del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón

Manuel Sanclemente Cidón Investigador del grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas