En el año 2005, tras tomar una dosis excesiva de somníferos, Isabelle Dinoire cayó al suelo y se golpeó contra un mueble de su casa. Un año y medio después comentaba en esta entrevista lo sucedido después:

“Al despertarme, algo comatosa, cogí un cigarrillo para deslizarlo, con un gesto automático, entre mis labios. Era imposible. Se caía. No había nada que lo sostuviese. Sin entender nada me dirigí al espejo del baño. Y lo que vi reflejado era irreal: mi cara sanguinolenta no era más que un gran agujero. La nariz, los labios, la barbilla, la mayor parte de mis mejillas habían desaparecido”. Su perra, al ver que no despertaba, la había mordido y arrancado gran parte del rostro.

Dinoire fue la primera trasplantada de cara en todo el mundo: una operación tremendamente compleja en lo psicológico y en lo técnico, donde deben unirse tejidos diferentes como piel, vasos, nervios, donde la recuperación debe ser lo suficientemente exitosa como para conservar el habla y la expresividad. En su caso unió a tres equipos de cirujanos durante más de 15 horas y se consideró un éxito a todos los niveles.  Esto es lo que decía en su primera rueda de prensa:

- ¿Aceptó su nueva cara como suya?

- Sí.

- ¿Por qué?

- Porque puedo sonreír. Porque puedo gesticular y me puedo expresar. Por eso ha pasado ahora a ser mi cara.

Sin embargo, un comunicado del hospital de Amiens hace tan solo unos días señalaba que Dinoire había fallecido el pasado 22 de abril a causa de “una larga enfermedad”. ¿De qué murió? ¿Tuvo algo que ver con el trasplante recibido? Parece claro que sí.

Historia, ventajas y riesgos de los inmunosupresores, un mal todavía necesario

Una “larga enfermedad” suele ser el eufemismo empleado para hablar de un cáncer. En el caso de Dinoire parece haberse confirmado que fue así, y todo apunta a que fue debido al uso continuado de inmunosupresores, fármacos que debilitan el sistema de defensa y que son necesarios para evitar el rechazo del nuevo órgano o tejido. Pero, ¿cuál es su historia? ¿Cómo funcionan? ¿Por qué aumentan el riesgo de cáncer? ¿Serán siempre necesarios?

La historia

Hasta principios del siglo XX la cirugía no disponía de las técnicas necesarias para poder realizar trasplantes. Entonces, un cirujano francés (Alexis Carrel) propuso el método de la triangulación, una novedosa manera de unir vasos sanguíneos que se considera el punto de partida de todo lo que vendría después.

Sin embargo, eso no era suficiente. Aunque en las décadas siguientes se hicieron trasplantes de riñón o incluso de corazón, la gran mayoría de los pacientes fallecía no mucho tiempo después. ¿El problema? Las propias defensas reaccionaban y atacaban el órgano ajeno, al que consideraban como extraño.

El gran salto fue la aparición a finales de los años 70 de la ciclosporina, un fármaco que, como tantas otras veces, apareció por una (atenta) casualidad. Analizado y destinado a ser un antifúngico (un medicamento contra los hongos), los investigadores observaron que también debilitaba el sistema inmunitario. Aunque ya existía algún inmunosupresor previo, su potencia permitió ampliar y extender el mundo de los trasplantes. Hoy día sigue siendo uno de los pilares del tratamiento, generalmente en combinación con corticoides u otros de nombres como sirolimus o micofenolato.

¿Cómo funcionan?

Los corticoides: actúan de formas muy diversas sobre las defensas, y no todas son perfectamente conocidas. Por una parte son potentes antiinflamatorios, por lo que bloquean la fase inicial de la inmunidad, la que provee de “soldados” a la “zona de guerra”. Además actúan sobre los linfocitos, alterando la expresión de muchos de sus genes y disminuyéndolos en número.

Un corticoide natural es el cortisol, que se libera en situaciones de estrés. Por eso el estrés crónico disminuye las defensas y favorece que aparezcan más infecciones.

La ciclosporina: bloquea el efecto de una proteína de los linfocitos llamada calcineurina, lo que conlleva que queden como “arrestados”, detenidos sin poder ejercer su función (de forma parecida a como lo hace otro fármaco posterior, el tacrolimus). El problema es que -además de producir efectos sobre la inmunidad- es un potente nefrotóxico, dañino para las células del riñón.

El sirolimus: inhibe la acción de una proteína de los linfocitos crucial en el ciclo celular. Al inhibirla bloquea su división y proliferación. No es raro que dé problemas digestivos, entre otros.

El micofenolato: inhibe una proteína necesaria para que los linfocitos produzcan ciertos nucleótidos, las letras del ADN. Al no disponer de ellas, no pueden duplicarse, y se reducen en número. También puede provocar problemas digestivos.

Además de sus efectos específicos, todos los inmunosupresores conllevan el problema derivado de su “éxito”: al disminuir las defensas, aumentan la probabilidad de sufrir infecciones más o menos graves. 

Pero: ¿Por qué aumentan el riesgo de cáncer?

Los inmunosupresores son, de forma más o menos específica, una suerte de quimioterapia. Justo lo que en otras ocasiones persigue acabar con la célula tumoral. Sin embargo, a largo plazo se ha visto que multiplican las probabilidades de sufrir tumores, no solo relacionados con infecciones víricas (como algunos linfomas o los asociados con hepatitis), sino otros como los de pulmón o riñón, que en principio siguen otras rutas y mecanismos. Se comenta que Isabelle Dinoire, de hecho, sufrió dos tipos de cáncer en los últimos años (la piel es muy inmunogénica, lo que conlleva que las dosis de inmunosupresores tuvieran que ser seguramente bastante elevadas).

¿Por qué sucede este fenómeno aparentemente tan paradójico? Porque nuestras células se encuentran en constante vigilancia inmunológica. Cuando alguna de ellas acumula errores (mutaciones) susceptibles de iniciar un tumor, nuestras defensas la detectan como extraña y la destruyen. Seguramente eso suceda muchas veces en nuestra vida sin que obviamente nos percatemos de ello. Hasta que alguna vez el sistema falla. Por eso los inmunosupresores administrados durante mucho tiempo aumentan las posibilidades de que las células pretumorales eludan a las defensas. Y, en cierto modo, por eso la nueva inmunoterapia contra el cáncer es una de las nuevas esperanzas en la lucha contra los tumores.

¿Serán siempre necesarios los inmunosupresores?

La única respuesta posible es: ojalá que no. Sin embargo, los médicos que atienden a trasplantados suelen quejarse de que en los últimos 10-15 años apenas han aparecido novedades importantes, que la industria no parece excesivamente interesada en invertir lo necesario para promoverlas. Las esperanzas están, quizás, en conceptos más novedosos y revolucionarios, pero en general todavía esquivos.

Está por ejemplo, la pretensión de inducir tolerancia, hacer que el sistema de defensa no reconozca al nuevo órgano como extraño. Esto sucede ocasionalmente en trasplantes de hígado, permitiendo que los “afortunados” no necesiten tomar inmunosupresores. Pero el hígado es un órgano muy particular, y apenas se ha visto en ningún otro tipo de trasplante. Las formas que se investigan, todavía muy preliminares y hasta el momento no muy esperanzadoras, consisten en hacer trasplantes de médula ósea del donante o bien de ciertas células madre capaces de “modular” el sistema inmunitario.

También con células madre se pretende disponer de órganos bioartificiales, donde moldes de cadáveres (o fabricados con impresoras 3D) se rellenen con células propias, evitando así teóricamente cualquier tipo de rechazo. O incluso hay quienes, como el grupo de Juan Carlos Izpisúa, trabajan con animales quimera: cerdos modificados genéticamente que “incuben” órganos humanos hechos a medida.

Mientras tanto algo parece evidente: lo que posiblemente le dio a Dinoire una segunda vida, también se la quitó.