Diseñan un fármaco que bloquea virus transmitidos por mosquitos

Investigadores de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, han descubierto una forma de bloquear a un puñado de miembros de la familia de los flavivirus a la vez.

Un mosquito que transmite el virus del zika.
Imagen, tomada en México, de un mosquito que transmite el virus del zika.
Afp Photo

Si hubiera una familia criminal de la mafia del mundo de los virus, podrían ser la de los flavivirus. El dengue, el zika, el virus del Nilo occidental y de la fiebre amarilla, por nombrar a los 'gánsteres' de la salud pública más importantes de este clan, son todos flavivirus transmitidos por mosquitos, y son realmente difíciles de eliminar. Los investigadores luchan por encontrar medicamentos para combatir a flavivirus individuales.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han descubierto una forma de bloquear a un puñado de miembros de la familia a la vez. El enfoque, en lugar de matar los virus directamente, es similar a cortar las cuentas bancarias de una familia criminal: se trata de inhibir el acceso a un complejo de proteínas en las células de mamífero en el que confían los virus cuando invaden.

"En general, cuando se desarrolla un fármaco contra una proteína específica en el virus del dengue, por ejemplo, no funciona para la fiebre amarilla o el Zika, y se deben desarrollar nuevos antivirales para cada uno", explica el profesor asistente de Microbiología e Inmunología Jan Carette, autor principal del artículo sobre la investigación, que se publica este martes en 'Cell Reports'. "Aquí, al apuntar al huésped en lugar de a un virus específico, hemos podido eliminar múltiples virus a la vez", señala.

Los flavivirus son virus de ARN monocatenarios que, combinados, son responsables de una morbilidad y mortalidad generalizadas en todo el mundo. Algunos flavivirus, incluidos el dengue, el Zika, el virus del Nilo occidental y de la fiebre amarilla, se diseminan por los mosquitos, mientras que otros se transmiten por garrapatas. Los medicamentos existentes que funcionan contra los flavivirus a menudo se dirigen a partes de los virus mismos.

Sin embargo, Carette y sus colegas estudian los componentes de las células anfitrionas (células que infectan los virus, como las células humanas) de las que dependen los flavivirus. En un estudio previo, descubrieron que los virus son especialmente dependientes del complejo oligosaccariltransferasa (OST) de sus huéspedes, que normalmente es responsable de agregar moléculas de azúcar, llamadas glicanos, a las proteínas. Cuando el equipo manipuló genéticamente las células para que carecieran de OST, que está compuesta de múltiples subunidades de proteínas, las células ya no podían ser infectadas por flavivirus.

Un antiviral mejor

En el nuevo trabajo, Carette y el autor principal Andreas Puschnik, exestudiante graduado de Stanford que ahora trabaja en Chan Zuckerberg Biohub, se asociaron con investigadores de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, que habían desarrollado un medicamento, NGI-1, que bloqueaba la actividad del complejo OST .

Mientras que altas concentraciones de NGI-1 impiden que la OST en células humanas lleve a cabo su función normal, el grupo descubrió que se necesitaban concentraciones mucho menores de NGI-1 para evitar que los flavivirus se replicaran dentro de las células. Por lo tanto, se podrían usar bajas concentraciones del fármaco para bloquear los virus sin dañar las células del huésped.

Cuando Carette y Puschnik trataron células infectadas con Zika o dengue con NGI-1 inmediatamente después de la infección, vieron una disminución del 99 por ciento en la infección; cuando el tratamiento se administró 24 horas después de la infección inicial, la disminución fue del 80 por ciento. Experimentos adicionales mostraron actividad antiviral contra los cuatro tipos de dengue y múltiples cepas de Zika, así como contra el virus del Nilo occidental y de la fiebre amarilla.

Los investigadores continuaron mostrando que es poco probable que los virus desarrollen resistencia a NGI-1 porque requeriría cuatro cambios específicos y separados para su ARN. "Cuando te diriges a una función del anfitrión en lugar de a una proteína viral, generalmente es mucho más difícil que un virus desarrolle resistencia", afirma Carette.

Para entender exactamente qué hace que NGI-1 sea un medicamento antiviral tan efectivo y amplio, los científicos trabajaron para determinar qué parte del complejo OST era necesaria para que los flavivirus se replicaran. Cuando inactivaron la sección del complejo que permite a OST agregar azúcar a las proteínas, un proceso conocido como glicosilación, OST aún permitió la replicación viral. "Esto significa que cualquier cosa que OST esté haciendo para los virus realmente no está relacionada --dice Carette--. También supone que podemos desarrollar un fármaco que pueda inhibir más específicamente el complejo viral". Aunque NGI-1 bloquea la actividad viral y la glucosilación de proteínas, el equipo ahora está trabajando para descubrir otros compuestos que actuarán más específicamente contra flavivirus sin afectar a la glucosilación de proteínas en absoluto.

Al mismo tiempo, continúan estudiando NGI-1, probando el medicamento en modelos de pequeños animales de infección por dengue. "Este trabajo destaca cómo se pueden utilizar los componentes de las células como objetivos de medicamentos antivirales --señala Puschnik--. Esperamos que esto conduzca a una nueva generación de medicamentos antivirales".

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