Investigadores del Centro de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) han definido mecanismos mediados por una población de células del sistema inmune que pueden ser clave para mejorar el diseño de nuevas vacunas frente a patógenos que invaden al organismo a través de la piel y las mucosas.

La mayoría de las vacunas actuales son administradas de forma parenteral, por vía intramuscular o subcutánea, y no son muy eficientes en la inducción de respuestas de linfocitos T CD8+ memoria capaces de promover inmunidad protectora en la superficie de las mucosas o de la piel.

En cambio, se ha demostrado que la inmunización en la piel o por vía intranasal, con virus como el de la vacuna de la viruela (vaccinia), sí genera linfocitos T CD8+ memoria residentes (Trm) en la piel y mucosas que son muy eficientes para evitar reinfecciones, aunque hasta ahora no se sabía cómo sucede este proceso.

En el estudio ahora publicado en la revista 'Immunity' los investigadores del CNIC han visto que una población particular de células presentadoras de antígeno (células dendríticas) proporciona señales únicas para la inducción e instrucción de este tipo de memoria inmunológica.

"El estudio determina los factores diferenciales necesarios para mejorar aquellas vacunas diseñadas para inducir inmunidad celular de larga duración en los tejidos barrera, como la piel y las mucosas, a través de la generación los linfocitos Trm", ha explicado David Sancho, que dirige el laboratorio de Inmunobiología del CNIC en el que se ha realizado el estudio.

Además, han identificado la diana celular a la que se debería dirigir la inmunización, un subtipo de células dendríticas, y han definido algunas de las señales esenciales para estimular la generación de precursores de los linfocitos Trm.

Estudios recientes han descrito que los linfocitos de memoria residen permanentemente en los tejidos, especialmente en aquellos expuestos a patógenos, como la piel o las mucosas. Y en los últimos años, ha añadido Salvador Iborra, primer autor del trabajo, se ha demostrado que la generación de linfocitos T CD8+ de memoria residente (Trm) es muy importante para la eficacia de las vacunas. 

El guardia ante una primera señal de reinfección 

"Los linfocitos Trm 'hacen guardia' y están listos para responder rápidamente a la primera señal de reinfección allí donde se produzca; siendo esenciales para generar inmunidad frente a los virus que infectan a través de la piel o de las mucosas del hospedador", según detalla.

En su trabajo han encontrado requerimientos específicos y necesarios para generar la población de linfocitos Trm ya que, después de la infección o la vacunación, las células dendríticas presentan el antígeno a los linfocitos T para activarlos y generar así los precursores de memoria.

La clave está en un subtipo especial de células dendríticas (convencionales tipo 1) que está especializado en el procesamiento de las células infectadas y dañadas que produce las señales de activación óptimas para la generación de linfocitos Trm.

En un trabajo previo en ratones vieron que si presentaban una deficiencia en el receptor DNGR-1 (CLEC9A) no podían presentar adecuadamente el antígeno a los linfocitos en este subtipo de células dendríticas convencionales tipo 1. Y ahora han visto que la respuesta de los linfocitos de memoria circulante no se afecta en estos ratones con presentación deficiente en las células dendríticas convencionales tipo 1. 

Sin estos linfocitos, la protección es menor

Sin embargo, cuando analizaron la generación de la memoria en la piel y la mucosa pulmonar tras la infección con virus 'vaccinia' o de la gripe vieron que "había una reducción muy importante de la población de linfocitos Trm", lo que se tradujo en una menor protección frente a la vacunación y demostraba que dichas células dendríticas y linfocitos Trm son fundamentales para una vacunación eficaz frente a diferentes virus.

"Dado el vasto número de patógenos que infectan al ser humano a través de la piel o de las mucosas (gripe, herpes, tuberculosis, VIH-1, Zika, ébola y otros virus emergentes), es esencial diseñar vacunas que induzcan inmunidad celular de larga duración en estos tejidos barrera", ha añadido Sancho.

Y en un futuro, añade, los antígenos vacunales podrían ser dirigidos a esta población de células dendríticas y en concreto a uno de sus receptores específicos (DNGR-1), de modo que el procesamiento a través de este receptor, en combinación con adyuvantes capaces de activar específicamente a esta población de células dendríticas y la ruta de inmunización adecuada, podría inducir este tipo de inmunidad asociada a piel o mucosas con mayor eficiencia", concluye Sancho.

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