Biomedicina, una farmacia en los genes

Gregor Johann Mendel no era un monje cualquiera. El checo plantaba guisantes en el patio del monasterio y su curiosidad le hizo preguntarse por qué las plantas eran diferentes a sus progenitoras. ¿Cómo se transmitían el color o la forma de las semillas?

El religioso encontró tres reglas que permitían predecir estos rasgos en cada generación conociendo los atributos de los ejemplares elegidos para el cruce. Estas tres leyes constituyen la base de la teoría clásica de la herencia genética.

Lo que Mendel no sabía cuando publicó su trabajo, allá por el siglo XVIII, es que su apellido iba a relacionarse con algunos capítulos no tan amables del legado que los humanos dejan a sus hijos: las enfermedades mendelianas. La causa de estas patologías es una mutación o alteración en el ADN de un solo gen, que, al transmitirse a la descendencia con cierto patrón, provoca la aparición de disfunciones en el organismo.

"Todos llevamos variaciones en nuestro ADN que nos predisponen a tener enfermedades", señala Eric Schadt, director del Instituto Icahn de Genómica y jefe del departamento de Genética en la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí, en Nueva York. Pero ni todas las alteraciones del material genético son negativas ni acaban manifestándose siempre. Schadt y su compañero Stephen Friend han puesto en marcha el proyecto Resiliencia, que busca a quienes, a pesar de estar genéticamente predestinados a sufrir unos síntomas, se mantienen sanos.

Ambos explican los fundamentos de su trabajo en un artículo publicado en ‘Science’. "Lo más normal es estudiar a las personas afectadas para identificar las mutaciones", afirma Schadt. Ya se han encontrado miles de variantes genéticas que causan no solo enfermedades mendelianas, sino también otras más comunes como diabetes, esquizofrenia y alzhéimer. Se denominan polimórficas porque se deben a cambios en varios genes y su desarrollo depende mucho de las condiciones ambientales del individuo a lo largo de su vida.

En busca de los más fuertes "El problema es que cuando se determinan las mutaciones en enfermos, no es fácil llegar a generar un tratamiento tan específico. Y menos si hablamos de terapias preventivas". Por eso, en la Facultad de Medicina Icahn han decidido cambiar de estrategia para encontrar a los que han bautizado como ‘héroes inesperados’.

"Si hallamos un gen o un factor ambiental que hace a alguien resistir una enfermedad, ese elemento será la base para buscar una terapia –explica el investigador–. En el caso de que la inhibición de un gen tenga efecto protector, se podrá diseñar un medicamento que lo inactive". Por ejemplo, las personas cuyo gen PCSK9 está desactivado por una mutación mantiene los niveles de colesterol bajos y "nunca sufren un infarto", asegura.

Los participantes en el estudio son voluntarios que, después de registrarse en la web del proyecto, deben remitir al centro neoyorkino una muestra de células de su boca. Basta con pasar varias veces por el interior de los carrillos el cepillo incluido en el kit que les envían a casa. "Estimamos que solo uno de cada 20.000 será uno de estos héroes, por lo que necesitamos un número enorme de participantes, así que hemos recurrido al poder de internet", explica Schadt.

Los científicos extraerán muestras ADN de las donaciones para buscar las mutaciones que causan ciertas patologías. Inicialmente, han elegido una lista de 675 enfermedades de las que deben su nombre al monje checo, porque su manifestación depende de menos factores que las polimórficas. "Los que tienen las mutaciones deberían presentar los síntomas; si en alguien no se cumple, queremos entender qué es lo que le protege –dice Schadt–. Si el sistema funciona, podrá generalizarse después para dolencias más frecuentes".

Una de las enfermedades que Schadt y Friend han incluido en su análisis es la fibrosis quística, el objeto de estudio de otro proyecto llamado Traducción Clínica y Funcional del CFTR –CFTR2 en su forma abreviada–, de la Universidad de Medicina John Hopkins.

"Sabemos que todos los afectados tienen una copia del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en ambos cromosomas, pero hay otras 2.000 mutaciones relacionadas que desconocemos cómo actúan", indica Patrick Sosnay, uno de los investigadores.

Un directorio de mutaciones Desde 2007, Sosnay y sus compañeros están construyendo una ‘biblioteca’ que recoja todos los elementos genéticos que influyen en el desarrollo de la enfermedad y el grado en que lo hacen. "Ya hemos analizado a 50.000 pacientes –afirma–. Existen tantas variables que hay que tratar con muchísimos datos". Pues no solo se trata de padecer o no fibrosis quística, sino que "personas con 40 años no pueden llevar una vida normal y otras con 80 están prácticamente sanas".

Diversos estudios han demostrado que variables como la dieta y la exposición a ciertos compuestos o incluso a toxinas influyen en la salud y pueden modular químicamente el riesgo que viene determinado en los genes. Pero también, como explica Schadt, pueden hacerlo para bien. "En muchos casos los factores ambientales producen cambios epigenéticos, es decir, pequeñas modificaciones en el ADN que pueden tener efectos protectores contra enfermedades".

Además, aunque el resultado sea negativo, "todos poseemos variantes genéticas que en mayor o menor grado temporizan la acción de los agentes externos", señala Manel Esteller, del Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (Barcelona).

El trabajo del director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del centro catalán y su equipo consiste precisamente en estudiar cómo las circunstancias que rodean a un paciente afectan al desarrollo de su enfermedad. "El componente genético que no se puede evitar supone solo el 10% de las causas, la mayoría de contribuciones hereditarias tienen un valor variable".

Pero, encima, "cada persona es diferente, posee un genoma y epigenoma propio, pero además cada patología también lo es –expone Esteller–. Por ejemplo, la leucemia de cada paciente es distinta".

Tanto el español como Sosney ven con buenos ojos el proyecto Resiliencia y aseguran que la idea de buscar claves genéticas en individuos sanos lleva bastante tiempo rondándoles por la cabeza a quienes dedican sus esfuerzos a la investigación en esta área.

"Si logramos conocer los factores que provocan la resistencia a sufrir enfermedades, quizá evitemos de forma temprana males tan terribles como el alzhéimer –aventura Esteller–. Podríamos saber su incidencia en la población y hacer estudios epidemiológicos para ver su interacción con factores ambientales o dietéticos".