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Grupos sanguíneos, olfato y neandertales: claves genómicas para la covid

Estudios genómicos realizados durante la pandemia con miles de pacientes han revelado algunos de los factores genéticos responsables de la resistencia o vulnerabilidad a la infección por covid y de su gravedad, entre los que se esconden algunas sorpresas.

Imagen de microscopio electrónico del SARS-CoV-2.
Imagen de microscopio electrónico del SARS-CoV-2.
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Desde los comienzos de la actual pandemia de covid, médicos e investigadores se preguntan por qué algunos pacientes sufren una enfermedad respiratoria tan devastadora mientras que otros presentan formas leves o incluso asintomáticas.

Sabemos que en personas de edad avanzada y de sexo masculino existe un mayor riesgo de fallecer a causa de la covid. La gravedad de la enfermedad se ha relacionado también con factores como la hipertensión, la diabetes y otros relacionados con la obesidad y las enfermedades cardiovasculares.

Pero más allá de la edad y la presencia de otras dolencias, los científicos están interesados en encontrar si existen diferencias biológicas que contribuyen a que, en personas aparentemente sin factores de riesgo, la covid pueda tener un curso tan dispar, presentándose en unas como una afección respiratoria leve y en otras requiriendo hospitalización o incluso ingreso en uci. Conocer qué personas corren el riesgo de padecer formas graves de la enfermedad ayudaría a planificar mejor la atención y tratamiento de estos enfermos.

Estudios de asociación genómica

En junio del año pasado, investigadores del consorcio ‘The Severe Covid-19 GWAS Group’ publicaron un estudio en ‘The New England Journal of Medicine’ en el que compararon 1.610 pacientes con una forma grave de covid (con insuficiencia respiratoria), ingresados en 7 hospitales italianos y españoles durante la primera ola de la pandemia, con 2.205 controles. En todos ellos, estudiaron más de 8 millones de variantes  genéticas distribuidas por todo nuestro genoma –posiciones concretas en la secuencia de ADN en las que, habitualmente, dos personas pueden presentar diferencias– e identificaron dos regiones relacionadas con la gravedad de la covid, una en el cromosoma 3 y otra en el cromosoma 9.

Este tipo de estudios (denominados de asociación genómica) se emplean para identificar si, en algún punto del genoma, existen variantes que se encuentren más frecuentemente en personas afectadas de alguna dolencia, en este caso covid grave. Una vez localizadas, se intenta identificar qué genes hay en estas regiones y si estos pueden relacionarse con la enfermedad.

Grupos sanguíneos y covid

El hallazgo de la región del cromosoma 9 saltó inmediatamente a los medios de comunicación porque en ella se encuentra el gen que determina el sistema de grupos sanguíneos ABO. El estudio había encontrado que los portadores del grupo sanguíneo O tenían un menor riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad, mientras que los del grupo sanguíneo A presentaban un mayor riesgo.

La implicación del grupo sanguíneo ha sido reanalizada en un estudio a gran escala con más de un millón de personas, divulgado inicialmente en septiembre de 2020 como una prepublicación y publicado finalmente en abril en la revista ‘Nature Genetics’.

Los participantes, de distintas ascendencias étnicas, proporcionaron a la empresa californiana de genómica personal 23andMe –que también analizó su ADN– datos sobre la infección por SARS-CoV-2, sobre sus síntomas respiratorios, y si habían sido hospitalizados. A diferencia de otros estudios, en este se estudiaron personas con una covid menos grave ya que los participantes proporcionaron ellos mismos los datos mediante cuestionarios 'online'.

En el estudio de 23andMe, se analizaron tanto factores genéticos como no genéticos y su relación con el riesgo de hospitalización. Entre estos últimos se identificaron la edad avanzada, el sexo masculino, la obesidad, un nivel socioeconómico bajo, la ascendencia no europea y la presencia previa de enfermedades cardiometabólicas.

Entre los factores de tipo genético estudiados analizando casi 13.000 casos con covid y más de 100.000 controles, se encontró una asociación entre el grupo sanguíneo y la susceptibilidad a la infección en personas de ascendencia europea, hispana y afroamericana.

En concreto, el grupo O parece conferir una cierta protección frente a la infección en comparación con el resto de grupos sanguíneos (A, B y AB), pero no se pudo corroborar si esta asociación también se da con la gravedad de la enfermedad, como se había determinado anteriormente. Los datos del estudio también indican que el grupo sanguíneo O es un factor de riesgo frente a la gripe estacional.

Por el contrrioa, otros estudios no han podido confirmar la asociación de la covid con el grupo sanguíneo ABO, y los hay también que han sugerido una conexión con el factor Rh (el Rh positivo sería protector frente a la infección), aunque los resultados del estudio de 23andMe no apoyan esta última conclusión.

No obstante, no se conoce todavía el mecanismo por el cual el grupo sanguíneo se relaciona con la distinta susceptibilidad a la infección o con su gravedad. Se ha sugerido que las proteínas codificadas por el gen ABO podrían tener un papel como receptores o correceptores de patógenos. El SARS-CoV-2 contiene antígenos ABO en las proteínas espícula (S) de su envoltura viral y, en función del tipo, estas podrían favorecer o dificultar la entrada del virus a nuestras células y su propagación. Otra hipótesis señala que los anticuerpos anti-A presentes en las personas del grupo sanguíneo O inhiben la unión del coronavirus al receptor ACE2, principal vía de entrada del SARS-CoV-2 a las células que infecta.

Pérdida de olfato

En un estudio reciente difundido este mes como prepublicación en medRxiv, 23andMe sigue explorando los datos de su estudio covid-19. En este caso, han estudiado uno de los síntomas más curiosos de la covid, la pérdida de olfato o de gusto, mediante el análisis del ADN de 47.298 personas con covid que sufrieron anosmia durante la infección comparándolo con el de 22.543 personas que no la experimentaron. Los científicos han identificado una asociación con una variante genética del cromosoma 4 próxima a los genes UGT2A1 y UGT2A2, relacionados con la función olfativa. Las personas con una copia de la variante de riesgo incrementan un 11,.5% la probabilidad de perder el olfato en relación a los que no presentan ninguna copia. Aunque no se sabe el porqué de la anosmia, los genes identificados se expresan en el epitelio olfativo y están implicados en la metabolización de compuestos aromáticos.

En el estudio también se ha encontrado que la anosmia es más frecuente en las mujeres y en los jóvenes, y menos frecuente en los participantes con un origen en el este de Asia o de ascendencia africana.

El principal factor de riesgo genético es neandertal

En el primer estudio de 23andMe también se confirmó la relación entre la región del cromosoma 3, que contiene 6 genes, y la gravedad de los síntomas. Su implicación ya había sido corroborada en un estudio de la iniciativa ‘Covid-19 Host Genetics’, que la relacionó con el riesgo de hospitalización por covid. En concreto, cada copia de las variantes genéticas de riesgo aumenta dos veces la probabilidad de terminar necesitando cuidados intensivos. Podemos presentar una, dos o ninguna copia de estas variantes.

En octubre, Hugo Zeberg y Svante Pääbo, investigadores del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig (Alemania) publicaron un artículo en ‘Nature’ en el que describen que este segmento del cromosoma 3 relacionado con la gravedad de la covid procede del genoma de los neandertales. Zeberg y Pääbo vieron que la mayoría de variantes de esta región asociadas a enfermedad grave se encuentran en un segmento de unas 50.000 letras de ADN que, generalmente, se hereda en bloque (es lo que se conoce con el nombre de haplotipo).

El grupo de Pääbo en el Instituto Max Planck se ha especializado en la secuenciación de genomas antiguos de especies actualmente extintas, entre las que se encuentran los neandertales. Esta especie de humanos arcaicos se originó en el oeste de Eurasia hace unos 500.000 años y probablemente vivió separada de los ancestros africanos de los humanos modernos hasta las últimas decenas de miles de años antes de su extinción, hace 40.000 años. En 2010 se publicó la secuencia del genoma neandertal, a partir del material genético obtenido de los restos de tres individuos y, en 2012, se descubrió que neandertales y humanos modernos se cruzaron reproductivamente (con el consiguiente intercambio de genes) hace unos 47.000–65.000 años. Como veremos, este intercambio genético con los neandertales actualmente sigue teniendo un impacto en nuestra fisiología.

En su estudio, Zeberg y Pääbo identificaron que la mayoría de las variantes genéticas del segmento del cromosoma 3 que confieren un mayor riesgo de padecer covid grave están presentes en el genoma de un neandertal de hace 50.000 años, procedente de la cueva deVindija, en Croacia. Tres de ellas se encuentran en otros dos genomas neandertales –uno de 60.000 años y el otro de 120.000 años de las montañas Altái, en Siberia– y, en cambio, no están presentes en el genoma de los denisovanos, otro grupo de humanos arcaicos descrito a partir de los escasos restos encontrados en las cuevas de Denísova (Siberia) y Baishiya (Tíbet), y emparentado con los neandertales y con nosotros.

Los científicos estudiaron también la distribución de este haplotipo en las distintas poblaciones humanas actuales y vieron que está prácticamente ausente en África (en consonancia con el hecho que el flujo de genes entre neandertales y humanos modernos se produjo esencialmente fuera de África). En el Sudeste Asiático, la mitad de las personas son portadoras de al menos una copia del haplotipo de riesgo, mientras que en Europa está presente en el 16% de la gente, y en los nativos americanos con mezcla genética se encuentra en un 9% de los casos. En Bangladesh es donde existe una mayor proporción de personas portadoras del haplotipo, un 63%. Este hecho, concuerda con el hallazgo, en el Reino Unido, de que las personas de origen bengalí presentan un riesgo dos veces mayor que la media de la población de morir a causa de la covid.

Sorprendentemente, fuera de África, el haplotipo está casi ausente también en el este de Asia. Los investigadores sugieren que quizás, en esta región, su frecuencia se ha ido reduciendo a lo largo del tiempo porque, como se ha visto para la covid, los portadores eran más vulnerables a otros coronavirus u otros patógenos. En cambio, en el Sudeste Asiático, su alta frecuencia podría ser el resultado del proceso inverso: la evolución lo habría favorecido quizás porque proporcionaba protección frente a patógenos de otro tipo.

Herencia neandertal al rescate

Pero este no es el único factor genético relacionado con la covid que proviene de los neandertales. Zeberg y Pääbo también analizaron las regiones genómicas identificadas por el consorcio ‘Genetic of Mortality in Critical Care (GenOMICC)’ en un estudio publicado en diciembre en la revista ‘Nature’. En el estudio con 2.244 pacientes de covid ingresados en unidades de cuidados intensivos del Reino Unido se corroboró la asociación de la región del cromosoma 3 y se encontraron otras en los cromosomas 12, 19, y 21.

En este caso, Zeberg y Pääbo identificaron un haplotipo de 75.000 letras de ADN en el cromosoma 12 procedente de los neandertales. Esta región del cromosoma 12 contiene 3 genes (OAS1, OAS2 y OAS3) que codifican proteínas implicadas en la respuesta celular contra los virus de ARN. El haplotipo, en este caso, es protector frente a covid grave y cada copia presente reduce un 22% el riesgo de ingreso en uci. 

A diferencia del haplotipo de riesgo del cromosoma 3, este está presente en todas las regiones del mundo excepto en el África subsahariana y, curiosamente, su frecuencia ha aumentado en Europa y Asia durante el último milenio. Los investigadores plantean que las versiones de estos genes que proceden de los neandertales son más eficientes en su respuesta frente a los virus de ARN, entre los que se encuentra el SARS-CoV-2. Estudios previos ya habían relacionado estos genes y las variantes que ahora se ha visto que proceden del genoma neandertal con la protección frente al virus del Nilo occidental, el de la hepatitis C, o el virus del SARS, emparentado con el actual coronavirus.

Distintas variantes genéticas presentes en nuestro genoma que proceden de los neandertales o los denisovanos están implicadas en procesos de inmunidad. Ambas especies de humanos arcaicos vivieron fuera de África durante centenares de miles de años (mucho más tiempo del que ha vivido nuestra especie) y probablemente se adaptaron a enfermedades infecciosas distintas de las del continente africano. Pääbo afirma que “es asombroso que, a pesar de que los neandertales se extinguieron hace 40.000 años, su sistema inmunitario todavía nos influye de forma tanto negativa como positiva.”

Determinar en qué procesos biológicos participan los factores genéticos identificados en estas regiones ayudará a comprender mejor la covid, la evolución de nuestra vulnerabilidad e inmunidad a las infecciones, y a desarrollar futuras terapias para este y otros virus similares.

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