Tercer Milenio
En colaboración con ITA
Descubren el secreto del interruptor del hambre en el cerebro
Cuando el receptor MC4, presente en el hipotálamo, está activado, envía órdenes que nos hacen sentir llenos, lo que significa que, desde la perspectiva del cerebro, nuestro estado por defecto es la saciedad. Las mutaciones que inactivan el MC4 hacen que las personas sientan hambre constantemente.
Tener hambre constantemente, sin importar cuánto se coma, es la lucha diaria de las personas con defectos genéticos en el control del apetito del cerebro, y a menudo termina en obesidad severa. En un estudio publicado en 'Science', investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, junto con colegas de la Universidad Queen Mary de Londres y la Universidad Hebrea de Jerusalén, han revelado el mecanismo de acción del interruptor maestro del hambre en el cerebro.
Según el estudio, el receptor de melanocortina 4, o receptor MC4 para abreviar. También han aclarado cómo se activa este interruptor mediante la setmelanotida ('Imcivree'), un fármaco recientemente aprobado para el tratamiento de la obesidad severa causada por ciertos cambios genéticos. Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre la forma en que se regula el hambre y pueden ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad.
El receptor MC4 está presente en una región del cerebro llamada hipotálamo, dentro de un grupo de neuronas que calculan el equilibrio energético del cuerpo procesando una serie de señales metabólicas relacionadas con la energía.
Cuando el MC4 está activado, como es normal, envía órdenes que nos hacen sentir llenos, lo que significa que, desde la perspectiva del cerebro, nuestro estado por defecto es la saciedad. Cuando nuestros niveles de energía descienden, el clúster hipotalámico produce una hormona 'hora de comer' que inactiva, o apaga, el receptor MC4, enviando una señal de 'hambre'.
Después de comer, se libera una segunda hormona 'estoy lleno'. Ésta se une al mismo sitio activo del MC4, sustituyendo a la hormona del hambre y volviendo a activar el receptor, lo que nos devuelve a la saciedad por defecto. Las mutaciones que inactivan el MC4 hacen que las personas sientan hambre constantemente.
El MC4 es un objetivo primordial para los fármacos contra la obesidad, como la setmelanotida, precisamente porque es un interruptor maestro: al encenderlo se puede controlar el hambre y evitar todas las demás señales relacionadas con la energía. Pero hasta ahora se desconocía cómo funciona exactamente este interruptor del hambre.
El nuevo estudio comenzó con la situación de una familia, en la que al menos ocho miembros, aquejados de hambre persistente, padecían obesidad severa, la mayoría de ellos con un índice de masa corporal superior a 70, es decir, aproximadamente el triple de lo normal.
Su historial médico llamó la atención de Hadar Israeli, una estudiante de medicina que realiza estudios de doctorado sobre los mecanismos de la obesidad bajo la dirección del doctor Danny Ben-Zvi, de la Universidad Hebrea de Jerusalén.
A Israeli le llamó la atención que la situación de la familia se debiera a una única mutación que afectaba al receptor MC4. Se dirigió al doctor Moran Shalev-Benami, del Departamento de Biología Química y Estructural de Weizmann, para preguntarle si los nuevos avances en microscopía electrónica podían ayudar a explicar cómo esta mutación concreta podía producir un efecto tan devastador.
Shalev-Benami decidió poner en marcha un estudio sobre la estructura de MC4 e invitó a Israeli a unirse a su laboratorio como científico visitante. Junto con la doctora Oksana Degtjarik, becaria postdoctoral del laboratorio, Israeli aisló grandes cantidades del receptor MC4 puro de las membranas celulares, lo dejó enlazar con el setmelanotide y determinó su estructura 3D mediante microscopía electrónica criogénica. El estudio se realizó en colaboración con los equipos del doctor Peter J. McCormick, de la Universidad Queen Mary de Londres, y de la profesora Masha Y. Niv, de la Universidad Hebrea de Jerusalén.
La estructura 3D reveló que la setmelanotida activa el receptor MC4 al entrar en su bolsillo de unión, es decir, al golpear directamente el interruptor molecular que señala la saciedad, incluso con más potencia que la hormona natural de la saciedad.
También resultó que el fármaco tiene un ayudante sorprendente: un ion de calcio que entra en el bolsillo, potenciando la unión del fármaco al receptor. En experimentos bioquímicos y computacionales, los científicos descubrieron que, al igual que el fármaco, el calcio también ayuda a la hormona natural de la saciedad.
McCormick señala que "el calcio ayudó a la hormona de la saciedad a activar el receptor MC4 al tiempo que interfería con la hormona del hambre y reducía su actividad".
"Este fue un hallazgo realmente inesperado --afirma Shalev-Benami--. Aparentemente, la señal de saciedad puede competir con éxito con la señal de hambre porque se beneficia de la asistencia del calcio, que ayuda al cerebro a restablecer la sensación de 'estoy lleno' después de que comemos".
La estructura del MC4 también reveló que la entrada del fármaco provoca cambios estructurales en el receptor. Estos cambios parecen iniciar las señales dentro de las neuronas que conducen a la sensación de saciedad. El estudio ha explicado cómo las mutaciones en el receptor MC4 pueden interferir con esta señalización, lo que conduce a un hambre interminable y, en última instancia, a la obesidad.
Además, los científicos han identificado puntos calientes que distinguen de forma crucial al MC4 de otros receptores similares de la misma familia. Esto debería permitir diseñar fármacos que se unan solo a MC4, evitando los efectos secundarios que pueden causar las interacciones con otros receptores.
"Nuestros descubrimientos pueden ayudar a desarrollar fármacos mejorados y más seguros contra la obesidad que se dirijan al MC4R con mayor precisión", afirma Shalev-Benami.
