Tercer Milenio
En colaboración con ITA
Covid-19
Miles de voluntarios de Aragón y toda España ayudan a retratar la inmunidad frente al coronavirus
A su paso, el coronavirus ha dejado enfermedad y muerte, pero también inmunidad. Esta semana ha comenzado, en Aragón y en toda España, un macroestudio de seroprevalencia con miles de voluntarios para tomarles el pulso a nuestras defensas colectivas.
Hasta ahora, en las gráficas son todos los que están, pero no están todos los que son. La foto de la incidencia de la pandemia covid-19 está incompleta porque se deja fuera muchos casos: asintomáticos que ni siquiera lo notaron cuando pasaron por ella, pacientes a los que nadie hizo una prueba para saber si su baja fue o no por coronavirus… 108.947 casos de pacientes recuperados había confirmados en España el pasado miércoles. Pero son muchos más. El virus lleva meses con nosotros, pero, afortunadamente, no siempre logra llevar al hospital a su huésped. Es más, la mayoría de quienes han pasado la infección por el coronavirus no lo saben.
Para calcular esa cifra total de personas que han estado en contacto con SARS-CoV-2, hasta ahora los estudios han hecho estimaciones sobre el papel –o sobre la pantalla–; un análisis matemático del Imperial College de Londres estima que por lo menos 1,7 millones de personas –y tal vez hasta 7 millones– habían resultado infectadas en España hasta el 31 de marzo. Pero la realidad es otra cosa. Como no es posible hacer test a una población completa todos los días, para que esa foto de la pandemia se aproxime lo más posible a lo que realmente sucede, está en marcha en España un macroestudio de seroprevalencia. Seguirá la huella que el virus deja en nosotros a su paso: unas defensas activas contra él, porque ya le vencieron o porque están en ello.
Más de 36.000 hogares, con un mínimo de 60.000 personas de todos los grupos de edad y localizaciones geográficas, han sido seleccionados e invitados a participar voluntariamente en este gran estudio, que esta misma semana ha dado comienzo también en Aragón.
Dos pruebas rastrearán la presencia en sangre de anticuerpos contra este virus. Sus resultados –listos en unos dos meses– serán útiles en la toma de decisiones de salud pública, pues estudiando la seroprevalencia queremos saber "la proporción de la población que ha estado en contacto con SARS-CoV-2 y ha desarrollado anticuerpos frente a este virus", explica José Ramón Paño. Porque lo que hasta ahora sabemos no nos aproxima mucho a la realidad completa. "Tenemos una idea aproximada del impacto que esta pandemia ha tenido hasta el momento por el número de ingresos, muertes, sobrecarga o colapso del sistema sanitario, etc., pero no podemos estimar con fiabilidad cuál es el camino que nos puede quedar por recorrer". Un estudio de seroprevalencia nos permite por tanto ver la botella medio llena y la botella medio vacía, porque podremos "conocer el número de personas que no han desarrollado anticuerpos frente al virus y que, en teoría, podrían con mayor probabilidad contraer la infección en el futuro", aprecia el investigador principal del Grupo de Investigación Clínica en Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínico de Zaragoza.
Pero también, al tiempo que se han ido sucediendo los picos de contagio, los ingresos en uci, las numerosas muertes, mucha población se ha ido inmunizando. Y mientras "los hospitalizados, los pacientes de las ucis y los fallecidos son la parte negativa; la positiva es el desarrollo de inmunidad. Uno es el precio que hemos pagado y, el otro, lo que hemos conseguido", señalaba a la Agencia Sinc Jesús Castilla Catalán, experto del Consorcio de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública y del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra.
La parte por el todo
Una encuesta serológica como la que está en marcha es como una fotografía, pero de algo que se mueve muy rápido. "Una cosa es una simulación por ordenador y otra la biología (mucho más impredecible) –comenta Jesús Gonzalo, bioquímico del grupo de Genética en Micobacterias de la Universidad de Zaragoza–. Hay que tener en cuenta además que el estudio de seroprevalencia está limitado por el número de test que van a realizarse, de modo que nos va a permitir inferir, que no asegurar, cuál es la inmunidad de toda la población". Además de esa ‘fotografía’ representativa de la inmunidad de la población a día de hoy, se realizará un seguimiento de la evolución de los niveles de anticuerpos frente al virus, con tres pruebas cada 21 días, de los participantes en el estudio Ene-Covid. Unos 4.300 en Aragón, de 1.728 hogares distribuidos por municipios de toda la comunidad.
Al efectuarse el estudio a quienes han estado confinados en el mismo hogar, "podremos estimar mejor cómo se contagia el virus y detectar cadenas de transmisión", indica Gonzalo. Cuando los estudios son más detallados, incluso "se puede llegar a saber cómo ocurrió un contagio entre dos personas que coincidieron en una cena familiar y después la infección se propagó a los seguidores de dos iglesias, ya que una de las personas infectadas asistió a una iglesia, etc. A esta conclusión ha llegado un estudio realizado en Singapur, donde se realizan test masivos".
Así, "combinando los datos de las pruebas qRT-PCR que se están realizando (que detectan la presencia del virus) con los datos de serología (que detectan anticuerpos) que están por llegar, nuestro conocimiento epidemiológico será más completo", asegura Gonzalo. "Podremos detectar diferencias entre comunidades autónomas, conocer la inmunidad por grupos de edad, etc. Además –añade–, es un conocimiento valioso, pues nos va a permitir aprender a gestionar futuras oleadas del virus". Si muchas personas han desarrollado ya anticuerpos en la primera oleada, la segunda podría tener una menor incidencia. Aunque realmente todavía no está claro si son posibles los segundos contagios o si haber pasado la infección impide volver a contagiarse y transmitirla a otros.
Cuánto dura la inmunidad
Aún sabemos demasiado poco sobre este coronavirus. Así que tener anticuerpos no permite hacer el signo de la victoria. Paño advierte que, "en este momento no conocemos con precisión si los anticuerpos frente a SARS-CoV-2 detectados con las técnicas actuales confieren inmunidad ni por cuánto tiempo. Aunque tengan anticuerpos detectables, esas personas deberán seguir cumpliendo las normas de distanciamiento social y el resto de medidas de prevención de la transmisión".
Gonzalo recuerda "lo que dice la OMS: por tratarse de un virus nuevo, no se conoce ni la eficacia ni la duración de la inmunidad". En el caso de otros coronavirus, como los que causan resfriados estacionales o el SARS de 2012, "la duración de la inmunidad, ‘medida’ en anticuerpos, oscila entre varios meses y dos años". Sin embargo, "esto no se puede extrapolar a cualquier coronavirus".
Estudios muy recientes refieren que macacos que se han recuperado tras haber sido infectados por el SARS-CoV-2 no han desarrollado la enfermedad al volver a ser infectados con el mismo virus; "tras la segunda infección, el virus no ha podido multiplicarse –relata Gonzalo–. Esto nos indica que la inmunidad en macacos es eficaz y duradera, pero son experimentos que se han realizado durante pocas semanas y no sabemos si la inmunidad durará años, que sería lo ideal desde un punto de vista de salud pública".
Aún es pronto para saberlo y, además, también depende de cómo evolucione el virus. "Recordemos el caso de la gripe: nuestro arsenal inmunológico se queda obsoleto de un año a otro porque el virus muta y los anticuerpos generados durante un año dejan de reconocer al virus del año siguiente". Con el nuevo coronavirus se están haciendo estudios para conocer su tasa de mutación. "Aunque parece que es un virus que muta relativamente poco –destaca Gonzalo–, de producirse mutaciones en las proteínas del virus que son reconocidas por nuestro sistema inmunitario, la respuesta inmune que hemos montado ahora se quedará obsoleta frente a futuras oleadas del virus".
Y hay que tener en cuenta que, como los anticuerpos no son los únicos responsables de la inmunidad, podría suceder también lo contrario: que fuéramos inmunes aunque, con el tiempo, los anticuerpos hubieran desaparecido. "Medimos los anticuerpos porque es más fácil, pero la respuesta de los linfocitos T frente al virus es tan o más importante que la de los anticuerpos", explica Julián Pardo, inmunólogo e investigador Araid del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón.
Tampoco está claro "cuántas veces se necesita estar expuesto al virus para poder generar una memoria adecuada que me haga inmune", indica Pardo. Por ejemplo, "el virus de la varicela inmuniza para toda la vida con una única infección. El SARS-1 parece dar inmunidad durante 2-3 años. El HIV apenas da inmunidad. Esto depende de diferentes factores que no están claros".
Todo lo que nos falta por saber, además de otros problemas, éticos y jurídicos, aleja un escenario en el que los llamados pasaportes de inmunidad sean un salvoconducto. El pasado martes, la Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene comunicó que no recomienda actualmente "la utilización de certificado de estado serológico como prueba válida de inmunidad o superación de enfermedad por SARS-CoV-2 y ausencia de contagiosidad". Lo justifican en la "falta de evidencia científica" clara de los elementos básicos que definirían dichos conceptos, así como en el riesgo de que su uso favoreciese la transmisión del virus.
Qué resultado nos daría tranquilidad
Soñamos con que los resultados de un macroestudio de seroprevalencia como el actual nos permitan hablar un día de una inmunidad de grupo, que se da "cuando la inmunización de una proporción importante de la población (ya sea mediante vacunación o tras superar la infección natural) protege indirectamente a los individuos no inmunizados o vacunados" señala Gonzalo. Esto depende sobre todo de la capacidad de transmisión del virus o bacteria en cuestión. Sin saber si la inmunidad natural frente al SARS-CoV-2 protege frente a una reinfección ni cuánto tiempo dura esa inmunidad natural es difícil saber con qué cifras de seroprevalencia se alcanzaría la inmunidad de grupo frente al nuevo coronavirus.
Por ahora, los resultados de otros estudios de este tipo ya publicados -en grupos poblacionales mucho menores– indican que aún falta mucho. Francia e Italia, en las zonas más afectadas están reportando un 10-15% de población inmunizada.
La semana pasada, Margarita del Val, viróloga e inmunóloga del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, decía que "se estima que alrededor del 60% de la población tendría que ser inmune para que se pare la pandemia y aún falta bastante para eso".
El estudio Ene-Covid, paso a paso
- Selección. El Instituto Nacional de Estadística ha seleccionado al azar más de 36.000 hogares españoles para participar voluntariamente en el Estudio Nacional Epidemiológico de la infección por SARS-CoV-2 en España (ENE-COVID).
- Llamada a los hogares seleccionados. Un total de 1.728 hogares de todo Aragón serán invitados a participar. Para facilitar la representatividad de la muestra, interesa analizar a todos los individuos que conviven en un mismo domicilio.
- Consentimiento informado. Tras informar por teléfono sobre los objetivos del estudio, cada miembro del hogar firmará un documento de consentimiento informado, incluyendo uno que explica a los menores su participación.
- Cuestionario. Los participantes en el estudio responderán diferentes preguntas sobre síntomas y posibles fuentes de infección, mediante un cuestionario epidemiológico que se recogerá a través de una aplicación web.
- Cita para las pruebas. Se concertará con los participantes la visita domiciliaria, si no pudieran desplazarse, o la cita en los puntos de extracción habilitados en el centro de salud, consultorio u hospital de referencia, según donde residan.
- Test Rápido. En primer lugar, mediante un pinchazo en el dedo, se les hará un test rápido de anticuerpos en sangre por inmunocromatografía, que, en unos 10 minutos, proporciona información para saber si la persona ha estado infectada.
- Análisis serológico. Además, se obtendrán muestras de sangre mediante pinchazo en el brazo para realizar un análisis, también serológico (de detección de anticuerpos), pero de mayor precisión, en el Centro Nacional de Microbiología.
- Repetición. Para seguir la evolución de la respuesta inmunitaria de los participantes, las pruebas se repetirán dos veces más, cada 21 días. Mientras dura el estudio, una línea de atención telefónica estará a su disposición para resolver dudas.
Contando anticuerpos
TEST RÁPIDO En solo unos minutos, en una gota de sangre extraída con un pinchazo en el dedo, un primer test rápido detectará si los participantes en el estudio nacional de seroprevalencia coordinado por el Ministerio de Sanidad y el Instituto de Salud Carlos III han generado anticuerpos contra el coronavirus SARS-CoV-2.
No es una prueba diagnóstica (alguien que se acabe de infectar dará negativo) ni detecta el RNA del virus ni sus proteínas (como las pruebas PCR o los test antigénicos), sino la respuesta del sistema inmunitario de la persona en el caso de haber estado expuesta al virus. El sistema empleado, similar al de los test de embarazo, es la inmunocromatografía. Su sensibilidad está en torno al 80% (de cada 100 personas que son realmente positivas, el test detectaría 80). Por esta razón, se invita también a los voluntarios que participan en el estudio Ene-Covid a realizar una segunda prueba.
SEGUNDO ANÁLISIS SEROLÓGICO Una vez extraída la sangre por venopunción en el brazo, se toma el suero (donde están los anticuerpos) y, en un análisis que se realizará en el Centro Nacional de Microbiología aplicando técnicas más sofisticadas y precisas, se determinará el número y tipo de anticuerpos que hay en la muestra.
Porque ¿cómo sabemos si alguien que dé positivo en el test rápido está en este momento luchando contra el virus, y por tanto contagia, o ha superado ya la infección y tiene a sus anticuerpos en la reserva?
Resulta que no producimos un solo tipo de anticuerpos, sino varios, lo que indica en qué momento de la infección nos encontramos. Los anticuerpos "comienzan a producirse a partir del sexto día del inicio de síntomas, a la vez que se observa un descenso de la carga viral", explica el Ministerio de Sanidad. Por eso un contagio reciente no sería detectado por estos test.
"Cuando nuestro sistema inmunológico detecta el virus, uno de los primeros anticuerpos que sintetizan son las inmunoglobulinas M (IgM), que después van desapareciendo de nuestra sangre", explica el bioquímico Jesús Gonzalo. Les relevan otros anticuerpos llamados inmunoglobulinas G (IgG), que permanecen durante mucho tiempo en sangre y forman parte de la memoria inmunológica.
El inmunólogo Julián Pardo precisa que "si solo tenemos anticuerpos del primer tipo, IgM, estamos ante una infección en su fase aguda, inicial (unos 3-5 días). Si tenemos de ambos tipos, IgM e IgG, es que ya está más avanzada y podríamos estar generando inmunidad frente al virus. Esta fase parece muy variable en este virus (4-12 días). Si solo hallamos anticuerpos del segundo tipo, ya hemos pasado la infección y nos quedan esos IgG de memoria".
¿Por qué yo?
Son por lo menos 60.000 personas y representan a toda la población española. Los más de 36.000 hogares españoles que recibirán la llamada invitándoles a participar en el macroestudio de seroprevalencia Ene-Covid puesto en marcha por el Ministerio de Sanidad y el Instituto de Salud Carlos III, en colaboración con las comunidades autónomas, han sido seleccionados por el Instituto Nacional de Estadística (INE) para que la muestra tenga participantes de todos los grupos de edad y localizaciones geográficas. Jesús Gonzalo explica que la muestra "es aleatoria, se elige al azar utilizando el banco de datos del INE, pero este azar es relativo, ya que la muestra también tiene que ser representativa de todos los grupos de edad y, además, proporcional a la población de cada comunidad autónoma". Con estas características "se consigue que, de manera general, cualquier persona tenga su reflejo en el estudio".
Un total de 1.728 hogares de todo Aragón han sido convocados a participar en este estudio, que analizará los anticuerpos de unas 4.300 personas, contabilizando una media de 2,55 por hogar. El martes pasado se empezó a llamar a los seleccionados. Aunque es variable, el porcentaje de negativas que se está registrando en la comunidad se estima desde el Gobierno de Aragón entre un 20 y un 30%. Las tomas de muestras se está llevando a cabo, en función del municipio de residencia, en los hospitales de referencia o en los centros de salud o consultorios. Si hay pacientes que no pueden desplazarse, se acude al domicilio.
Valioso para toda la sociedad
La directora del Instituto de Salud Carlos III, Raquel Yotti, animaba al inicio de esta semana a aceptar participar voluntariamente en este trabajo porque "tiene una relevancia que trasciende lo científico. Está dirigido a poder tomar decisiones en el ámbito de la salud pública. La participación de cada uno a los que se llame no va a tener un valor individual, sino para el conjunto de la sociedad".
Así se defiende el cuerpo del coronavirus
Cuando el SARS-CoV-2 entra en nuestro cuerpo, no todas las alarmas saltan de inmediato. El sistema inmunitario va activando sus efectivos por fases, mientras las partículas virales no pierden el tiempo y buscan células para adueñarse de su maquinaria de replicación y hacer copias de sí mismas: hasta 100.000 en tan solo 24 horas. Copias que buscarán otras células que infectar para seguir multiplicándose.
El primero en entrar en acción –en cuestión de horas– es el sistema inmunitario innato, que, "en la mayoría de los casos, es capaz de reconocer y eliminar al virus de modo rápido y eficiente desde la primera vez que lo ve", explica el inmunólogo Julián Pardo. Puede hacerlo sin haber estado expuesto anteriormente a él "porque reconoce moléculas como ARN o glicoproteínas que son comunes a diferentes patógenos, como por ejemplo el coronavirus, la hepatitis C o el virus de la gripe". En esta línea de defensa "contamos con numerosos efectivos desde que nacemos y, dado que además su número aumenta con la infección, suele ser suficiente para controlar inicialmente y, en muchas ocasiones, eliminar completamente el patógeno. De hecho, estudios en SARS-1 demostraron el papel fundamental de la inmunidad innata". Aquí batallan las células asesinas naturales (NK, 'natural killers') y las células gammadelta, "capaces de reconocer y eliminar de modo natural las células infectadas con coronavirus". Compañeros de filas son los macrófagos, células dendríticas o neutrófilos, "que fagocitan (se comen) y digieren el virus libre o los restos de células muertas infectadas".
Pero, además de zampárselo, estas células innatas emiten señales que movilizan y activan la segunda línea de defensa, el sistema inmunitario adquirido. Un ejército que "necesita ‘aprender’ a reconocer a un virus al que no conoce para producir un número suficiente de efectivos con suficientes armas específicas –linfocitos B que producen anticuerpos y linfocitos citotóxicos (Tc) que fabrican proteínas tóxicas– para eliminarlo", señala. Este sistema adaptativo o adquirido necesita al menos 5 o 6 días para activarse y aprender a eliminar el patógeno.
Cuando hayan conseguido vencer al virus, la mayor parte de estas células defensivas morirá, pero unas pocas quedaran como células de memoria. "Así, cada vez que venga el mismo virus, ya desde el primer momento, en 24-38 horas, se eliminará más rápido y se generará más memoria. En este caso, todavía no está claro cuántas veces se necesita estar expuesto al virus para poder generar una memoria adecuada que me haga inmune".
Pero este pulso no siempre lo ganan nuestras defensas. Si el sistema innato no consigue eliminar o reducir significativamente la cantidad de virus, la enfermedad se manifiesta de forma grave. Mientras se activa el sistema adquirido, el virus prolifera y causa daño en los tejidos. Cuando llegan los anticuerpos y los linfocitos Tc, se encuentran con una gran cantidad de virus y señales inflamatorias descontroladas y no pueden contener la infección.
¿Cambia la respuesta según nuestra edad?.
Frente a este coronavirus, ante el que poca gente podría estar inmunizada previamente, un sistema innato más potente, como el de los niños, podría ser una ventaja. Jóvenes y adultos tienen un sistema adquirido más entrenado, con más memoria inmunológica, más células y anticuerpos frente a esos ‘viejos conocidos’ a los que se ha expuesto. Pero "cuando viene un nuevo patógeno por primera vez, que su sistema adquirido sea más fuerte que el innato puede ser una debilidad". A partir de los 50-60, las defensas envejecen y por eso podría afectar más una infección nueva.
