Una serie de flashbacks muestran el accidente de radiación gamma que transformaron al científico Bruce Banner en Hulk, y la hospitalización de su amante Betty Ross. Banner se da a la fuga durante cinco años. Se instala en Brasil, trabajando en una fábrica embotelladora de refrescos, mientras busca una solución a su problema.

Después de que Banner sufre un corte, una gota de sangre cae en una botella de refresco que es tomada por un consumidor nefasto en Milwaukee, Wisconsin. El general Ross descubre la localización de Banner, y envía un equipo para su captura, dirigido por el británico experto en operaciones especiales Emil Blonsky. Después de una feroz batalla en la planta embotelladora de refrescos, donde Bruce se transforma en Hulk y escapa de Blonsky, termina en Guatemala.

Blonsky le informa a Ross que Banner escapó debido a la aparición de un monstruo verde. Ross le explica que el monstruo es en realidad Banner, y que fue creado accidentalmente durante un experimento en resistencia de radiación que se inspiró en la Segunda Guerra Mundial en la investigación militar de la mejora de bio-fuerza. Entre la lucha para acabar con Hulk y una historia de amor apasionada, se pone fin a esta gran trama de cómic.

La película está dirigida por Louis Leterrier y protagonizada por Edward Norton, Liv Tyler, William Hurt y Tim Roth entre otros.