En ocasiones el coronavirus resulta escurridizo: está, pero no da la cara en los test. Escapa a la sensibilidad de las pruebas PCR, que dan negativo pese a que la persona está infectada. Esos falsos negativos están empezando a ser detectados gracias a una nueva prueba diagnóstica que se está aplicando desde junio en el hospital Royo Villanova de Zaragoza. «Es el único proyecto de investigación covid empezado de cero en Aragón que ha llegado a la fase clínica», destaca Pilar Martín Duque, investigadora Araid en el Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS).

Cada viernes, gracias al sistema de biocomputación del IACS (BIGAN), «hacemos una búsqueda de ‘sospechosos’, casos de pacientes que presentan neumonía, todos los síntomas de la covid y una PCR negativa», relata. «Se manda el listado al equipo participante del Royo, liderado por el doctor Marcos Zuil, desde donde nos remiten las muestras recogidas con hisopos nasales que almacenan un tiempo, congeladas, y, en el laboratorio satélite del CIBA (Centro de Investigación Biomédica de Aragón), las analizamos». El 20-25% de los casos pasados por esta nueva técnica salen positivos en covid. Quedando comprobado que el resultado negativo en PCR resultaba ser falso. «No hay nada más sensible. Habrá técnicas más rápidas o más baratas, pero de las convencionales que hemos probado –PCR, antígenos, anticuerpos...–, este nuevo método gana en sensibilidad, es de los más robustos», señala. Zuil es neumólogo y valora especialmente la colaboración establecida entre la medicina asistencial y la investigación básica.

Entre los casos que se desenmascaran gracias a esta técnica –que detecta el material genético del virus contenido en las vesículas extracelulares–, están los negativos recurrentes de personas ingresadas: «Cuando el médico está convencido de que se trata de covid, pero el virus no da la cara –indica Martín–. El caso que más grabado se me ha quedado es el de una persona ingresada a la que le repetían las pruebas a diario, le habían hecho cinco PCR, todas negativas, y a nosotros nos salió positivo a la primera».

"Será un resfriado"

Pero también hay otro perfil de gran interés y mucho riesgo: el de gente que acude al servicio de Urgencias y se marchan a casa tras salir negativa la PCR. «Algunos de esos casos son falsos negativos, personas contagiadas y contagiosas, que se quedan tranquilas porque les han dado el alta, les han mandado a casa con una PCR negativa y piensan ‘será un resfriado’; si los síntomas ceden, bajan la guardia, se sientan en una terraza sin mascarilla o van a trabajar sin saber que son contagiadores». Estos positivos de covid que se ‘escapan’ lo hacen ahora «en un momento muy delicado, de relajación de las medidas, por lo que los falsos negativos suponen un alto riesgo de contagio», advierte la investigadora. Por eso Martín cree que sería muy útil aplicar este método diagnóstico en todos los hospitales y centros de salud.

Desde el punto de vista médico, Zuil espera que, «en los próximos trabajos que tenemos pendientes, se abra la posibilidad de identificar casos con peor pronóstico desde los momentos iniciales; la trascendencia de contar con un método más sensible puede ser enorme, sobre todo para grupos de inmunodeprimidos, pacientes de riesgo, personas asintomáticas y en las nuevas posibles olas o si la enfermedad sigue, de forma permanente, con nosotros».

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Se han reunido con la asociación de pacientes que sufren covid persistente y «están muy interesados –indica Martín–, ya que hay personas que, pese a presentar sintomatologías graves, no se ha podido demostrar mediante una prueba diagnóstica que hayan tenido covid. Pueden necesitar asistencia o ayuda a largo plazo y no ser calificado como paciente covid puede tener consecuencias».

El proyecto liderado por Martín estuvo entre los 15 primeros que, en abril de 2020, obtuvieron financiación del Instituto de Salud Carlos III y fue uno de los cuatro proyectos de diagnóstico más prometedores seleccionados para la reunión con el ministro Pedro Duque el año pasado. En pleno confinamiento, Pilar Martín fue una de las científicas que reorientaron su investigación, dirigiendo contra la covid estrategias que conocía bien. Su campo era la oncología y, con financiación de la AECC, primero, y junto al Instituto de Nanociencia de Aragón, después, trabajaba buscando ‘vehículos’ que llevaran terapias a las células cancerígenas sin dañar los tejidos sanos. El ‘taxi’ utilizado, a modo de caballo de Troya, eran los exosomas. Un tipo de vesícula celular donde ahora detecta el SARS-CoV-2 más esquivo.

​Dónde se esconde el coronavirus

Puede que sean el elemento más humilde de la célula, su bolsa de la basura. Los exosomas son vesículas celulares que portan los materiales de desecho de la célula, entre ellos trozos del ARN del virus que la ha infectado. Por eso, este proyecto de investigación para detectar, con una mínima carga vírica, la presencia en el organismo del SARS-CoV-2 puso sus ojos desde el primer momento en las vesículas extracelulares. Comenzaron por comprobar que analizarlas servía como método diagnóstico en fluidos como saliva, lágrimas, muestras recogidas con hisopos nasales, aspirados bronquiales, heces... En todos ellos obtuvieron buenos resultados, pero se ha optado por las muestras nasales porque son las que ya se recogen rutinariamente en el ámbito hospitalario. "Curiosamente, la técnica no funcionó ni en plasma ni en sangre", detalla Pilar Martín Duque.

Las células excretan un alto número de exosomas, cargados de contenido genético del virus. En una muestra de fluido, hay muchas más vesículas circulando que virus completos, que es lo que busca la PCR habitual. "Si se aíslan las vesículas celulares, se obtiene una mayor concentración de material genético del virus, y es más fácil verlo", explica la investigadora. Ya no escapa al diagnóstico.

Pilar Martín no descarta un futuro desarrollo para explorar si este método podría convertirse en un test rápido, pero por ahora es una prueba de laboratorio, una PCR refinada, capaz de ver, en una parte muy concreta de la muestra, ese coronavirus que nadie veía.

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