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Despertando al cáncer de sus sueños de inmortalidad

Las células de un tumor son egoístas, viajeras e inmortales. Para crecer indefinidamente, protegen los extremos de sus cromosomas, los telómeros, que, de otro modo, se erosionarían en cada división celular. Investigadoras del CNIO han encontrado una estrategia para romper un escudo protector de los telómeros. Mediante el uso de com-puestos experimentales que servirán de base para el desarrollo de fármacos, han logrado impedir la unión de la proteína ‘escudo’ TRF1 al ADN telomérico. Así, se frena el crecimiento tumoral en ratones con cáncer de pulmón sin dañar gravemente, en contra de lo que se pensaba, los tejidos normales.

Las células de cáncer de pulmón tratadas con el inhibidor de TRF1 del CNIO muestran menos TRF1 unido a sus telómeros y un mayor daño del ADN telomérico –y, por tanto, una mayor desprotección de los telómeros– que las células cancerosas sin tratar.
Despertando al cáncer de sus sueños de inmortalidad
CNIO

El cáncer no es una enfermedad, son más de doscientas. Al igual que entendemos que el sida, el ébola y la gripe son diferentes, a pesar de ser todas ellas enfermedades víricas, debemos entender que no es lo mismo un cáncer de mama que uno cerebral. Incluso entre los tumores de mama o cerebro los hay de diferentes tipos, que presentan una respuesta distinta a los tratamientos. Al cáncer hay que ponerle nombre y apellidos, pero todos los tumores presentan unos rasgos comunes.

Todos estimulan su propio crecimiento, resisten las señales inhibidoras que podrían pararlo, evitan la muerte celular programada (apoptosis) y alteran su metabolismo. También adquieren la capacidad de modificar el microentorno donde crecen, estimulando, por ejemplo, la formación de vasos sanguíneos que les aportarán nutrientes, factores de crecimiento y oxígeno y dan esquinazo al sistema inmune que, de otro modo, les atacaría. Las células tumorales se vuelven egoístas y viajeras. Adquieren la capacidad de invadir el tejido sano adyacente, de moverse y escaparse para formar metástasis. Pero el rasgo que identifica a todos los tumores es multiplicarse indefinidamente, haber alcanzado el sueño de la inmortalidad, aunque sea con un fin perverso.

Cada vez que las células de nuestro cuerpo se dividen, deben duplicar su material genético, el ADN, que está empaquetado en los cromosomas. La maquinaria celular que normalmente copia el ADN no es perfecta, no funciona bien con los extremos de los cromosomas y su parte final se queda sin copiar. Esto hace que, en cada división, los cromosomas se acorten.

Estos extremos se conocen como telómeros y cuando son excesivamente cortos, son tóxicos para la célula. Con cada división se acortan, facilitando la pérdida de algunos genes decisivos, favoreciendo la muerte de la célula que, finalmente, es eliminada por los sistemas de limpieza celular.

Este fenómeno se conoce desde hace décadas, como también que las células de un tumor se dividen mucho sin que sus telómeros se acorten sustancialmente.

Para poder copiar los telómeros, se precisa una enzima llamada telomerasa. Esta proteína se encuentra activa durante el desarrollo embrionario, pero permanece inactiva, apagada o, como decimos los científicos, ‘silente’ en la mayoría de las células sanas adultas. Sin embargo sabemos que el 95% de los tumores mantienen activa la enzima telomerasa, que repara constantemente los telómeros. Este es uno de los mecanismos que permiten a las células tumorales dividirse sin fin.

A nadie se le escapa que, atacando a la enzima telomerasa, podríamos hacer vulnerables a las células cancerosas. Varios laboratorios lo han intentado y, efectivamente, los telómeros se acortan. Pero este abordaje no es capaz de matar a las células tumorales hasta que transcurre un buen tiempo, el que necesitan los telómeros para erosionarse, algo inaceptable en muchos casos. Así, parecía que esta estrategia solo podría funcionar en tumores con telómeros cortos.

Pero hace unos días, científicas españolas lideradas por María Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) mostraban al mundo sus espectaculares resultados atacando los telómeros de las células tumorales de una manera distinta: desarmando su escudo protector.

Se trata de un trabajo realizado en modelos experimentales de ratón. Quedan años de estudio hasta que, de funcionar, pueda llegar a la farmacia, pero constituye un gran avance contra la inmortalidad de las células tumorales.

Desarmasr los telómeros

Los telómeros están formados por secuencias pequeñas de ADN, las que se acortan en cada división, que son únicas en el genoma y sirven para que se anclen unas proteínas protectoras específicas de los telómeros denominadas shelterinas (del inglés ‘shelter’ o ‘protección’) formando un capuchón o escudo protector. Las investigadoras del CNIO han conseguido destruir este escudo protector bloqueando una de estas shelterinas, llamada TRF1. Aunque intentar atacar a las células cancerosas desarmando este escudo también tiene mucho sentido, nadie lo había intentado antes. Se pensaba que sería tremendamente tóxico, ya que, al contrario que la telomerasa, las shelterinas están presentes en todas las células, también las sanas. Además, encontrar fármacos que afecten a la unión de proteínas al ADN es dificilísimo, un reto bioquímico.

Contra un tumor muy agresivo

Las científicas del CNIO inhibieron la shelterina TRF1 de dos maneras. En primer lugar, emplearon ingeniería genética para eliminar el gen que se usa para fabricar TRF1 en ratones y en líneas celulares en cultivo. Además, ensayaron compuestos químicos procedentes de colecciones de compuestos generados en el CNIO. Estos compuestos servirán de base para desarrollar nuevos fármacos que puedan usarse en humanos.

El primer tumor en el que decidieron probar si las shelterinas podrían ser una nueva diana contra el cáncer fue el cáncer de pulmón. El tumor que mata a más gente. Pero a los tumores hay que ponerles nombre y apellidos. Eligieron el cáncer de pulmón más agresivo. Un tipo en el que se activa el oncogén K-RAS y al que, además, le falta el gen supresor de tumores P53. Una combinación explosiva. Un cáncer de pulmón para el que no había dianas farmacológicas y para el que disponían de un modelo de ratón modificado genéticamente que reproduce fielmente este tipo de tumor.

Estas investigadoras observaron que, inhibiendo TRF1, los telómeros quedan instantáneamente desprotegidos, lo que a su vez hace que las células entren en senescencia o mueran. A lo largo de más de cuatro años de trabajo, comprobaron que esta estrategia mata eficientemente las células cancerosas, frena el crecimiento tumoral y tiene efectos tóxicos tolerables. Este bloqueo impidió el crecimiento de tumores de pulmón muy avanzados en los ratones. Además, comprobaron que esta inhibición afecta también a las llamadas células madre del cáncer, posibles responsables de que los carcinomas reaparezcan con el tiempo.

Preservar el genoma, el ADN íntegro, es esencial para la supervivencia de toda célula. La quimioterapia actual se basa en administrar compuestos químicos que dañan el ADN a lo bestia. Se pegan a él y lo modifican químicamente. Como las células tumorales necesitan copiar el ADN para dividirse, estos tratamientos inducen tantos errores en la copia que la mayoría muere. Pero muchas células normales también necesitan dividirse para regenerar los órganos y tejidos del cuerpo. Por eso la quimio clásica tiene unos efectos secundarios tan grandes, como diarreas, anemia, pérdida de cabello… Esta estrategia de atacar la shelterina TRF1 hace que se produzca daño en el ADN, pero únicamente en las terminaciones de los cromosomas. Los estudios iniciales indican que esta aproximación presenta muchos menos efectos secundarios incluso a dosis muy altas.

Quedan varios pasos, muy largos, para llegar a la farmacia, pero ya estamos uno más cerca. Empezamos a despertar al cáncer de sus sueños de inmortalidad.

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