Crean un modelo de desarrollo temprano del corazón humano a partir de células madre

Investigadores de la Universidad de California han desarrollado un modelo para hacer crecer tejido cardiaco palpitante a partir de células madre.

Investigadores de la Universidad de California, en colaboración con científicos de los Institutos Gladstone, ambos en Estados Unidos, han desarrollado un modelo para hacer crecer tejido cardiaco palpitante a partir de células madre. Este sistema podría servir como modelo del desarrollo temprano del corazón y constituir una herramienta de cribado de fármacos que puedan ser peligrosos durante el embarazo.


En los experimentos que se publican este martes en la revista 'Nature Communications', los investigadores utilizaron señales bioquímicas y biofísicas para impulsar a las células madre a diferenciarse y autoorganizarse en tejido cardiaco a escala micrométrica.


"Creemos que es el primer ejemplo que ilustra el proceso de desarrollo de una cámara del corazón humano 'in vitro'", afirma Kevin Healy, profesor de Bioingeniería de la Universidad de Berkeley, coautor del estudio con el doctor Bruce Conklin, investigador principal de Enfermedades Cardiovasculares en el Instituto Gladstone y profesor de Genética Médica y Farmacología Celular y Molecular de la Universidad de California en San Francisco.


"Esta tecnología nos puede ayudar rápidamente a seleccionar fármacos susceptibles de generar defectos congénitos cardiacos y orientar las decisiones sobre qué medicamentos son peligrosos durante el embarazo", adelanta este investigador.


Para probar el potencial del sistema como una herramienta de detección farmacológica, los autores expusieron las células que se diferencian a la talidomida, un medicamento conocido por causar defectos de nacimiento graves. Encontraron que a dosis terapéuticas normales, el fármaco llevó al desarrollo anormal de microcámaras, incluyendo disminución de tamaño, problemas con la contracción del músculo y tasas de ritmo inferiores en comparación con el tejido del corazón que no había sido expuesto a la talidomida.


"Elegimos el cribado de toxicidad de medicamentos para el desarrollo cardiaco con el fin de demostrar una aplicación clínicamente relevante de las microcámaras cardiacas -apunta Conklin-. Cada año, un máximo de 280.000 mujeres embarazadas están expuestas a fármacos con evidencia de potencial riesgo fetal. Los defectos de nacimiento más frecuentes implican al corazón y el potencial para la generación de defectos cardiacos es de suma importancia a la hora de determinar la seguridad de los medicamentos durante el embarazo", añade.


El nuevo hito llega casi cuatro meses después de que Healy y otros investigadores de la UC Berkeley hicieran público un sistema de células de tejido cardiaco humano en un chip que podría ser utilizado para la detección de la toxicidad de fármacos. Sin embargo, ese dispositivo utiliza células cardiacas prediferenciadas para imitar la estructura del tejido como la de un adulto.


En este nuevo estudio, los científicos imitaron la formación de tejido humano partiendo de células madre reprogramadas genéticamente de tejido de la piel de adultos para formar pequeñas cámaras con células del corazón humano palpitantes. El laboratorio de Conklin en Gladstone, una organización de investigación en ciencias de la salud independiente y sin fines de lucro afiliada a la Universidad de California San Francisco, suministró estas células madre pluripotentes inducidas humanas para este estudio.


Las células madre sin diferenciar se colocaron entonces sobre una superficie que sigue un modelo circular que sirve para regular físicamente la diferenciación celular y el crecimiento. Tras dos semanas, las células que comenzaron en un entorno exterior de dos dimensiones comenzaron a incorporarse a una estructura 3D como una microcámara palpitante. Por otra parte, las células se auto-organizaron basándose en si estaban colocadas a lo largo del perímetro o en medio de la colonia.


En comparación con las células en el centro, las células a lo largo del borde experimentaron un mayor estrés mecánico y tensión y se parecían más a los fibroblastos, que forman el colágeno del tejido conectivo. Las células del centro, en contraste, se desarrollaron en células del músculo cardiaco. Esta organización espacial se observó tan pronto como comenzó la diferenciación.


Las células en el centro perdieron la expresión del factor de transcripción 4 de unión a octámero (Oct4) y cadherina epitelial (E-cadherina) más rápido que las células del perímetro, que son críticas para el desarrollo de los tejidos del corazón.


"Esta diferenciación espacial ocurre en la biología natural, pero hemos demostrado este proceso in vitro", destaca el autor principal del estudio Zhen Ma, investigador postdoctoral de bioingeniería en la Universidad de Berkeley. "El patrón geométrico proporcionó señales bioquímicas y biofísicas que dirigen la diferenciación cardiaca y la formación de una microcámara palpitante", añade.


Diseñar un modelo de desarrollo del corazón temprano es difícil de lograr en un plato de cultivo de tejidos y placas de Petri, según los autores del estudio, por lo que siempre se ha utilizado la disección de animales en diferentes etapas de desarrollo para estudiar la formación de órganos y cómo ese proceso puede funcionar mal.


"El hecho de que se utilizaron células madre pluripotentes humanas derivadas del paciente en nuestro trabajo representa un cambio radical en el campo -apunta Healy-. Los estudios previos de microtejidos cardiacos utilizan principalmente cardiomiocitos de rata cultivados, que es un modelo imperfecto para la enfermedad humana".


Los investigadores señalaron que aunque este estudio se centró en el tejido del corazón, hay un gran potencial para usar esta tecnología a la hora de estudiar el desarrollo de otros órganos. "Nuestro enfoque aquí ha sido en el desarrollo del corazón temprano, pero los principios básicos de los patrones de las células madre pluripotentes humanas, y, posteriormente, diferenciándolas, puede ser fácilmente ampliado a una amplia gama de tejidos para entender la embriogénesis y la morfogénesis de tejidos", concluye Healy.


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